A Família MYC: MYC, MYCN e MYCL

Uma função, três genes

Todas as três proteínas MYC dimerizam com a proteína parceira MAX e se ligam ao DNA nas sequências E-box. Em vez de ligar e desligar um conjunto discreto de genes, eles aumentam amplamente a transcrição de genes já ativos, uma função às vezes descrita como amplificação transcricional.

Os genes são expressos em diferentes tecidos e janelas de desenvolvimento: MYC é difundido, MYCN é proeminente em precursores neurais e neuroendócrinos e MYCL em linhagens pulmonares e hematopoiéticas.

MYC

MYC é desregulado na maioria dos cânceres, através de translocação (como no linfoma de Burkitt, onde MYC é colocado próximo a um intensificador de imunoglobulina), amplificação, sequestro de intensificador ou aumento de sinalização a montante de vias como Wnt e RTK-RAS.

Como a produção de MYC depende do nível e da estabilidade da proteína, os tumores frequentemente aumentam o MYC sem mutar a sequência de codificação.

MYCN e MYCL

A amplificação de MYCN define um subconjunto de alto risco de neuroblastoma e é usada para estratificação de risco e intensidade de tratamento. Também ocorre no meduloblastoma, no retinoblastoma e no câncer de próstata neuroendócrino emergente do tratamento.

A amplificação de MYCL é característica do câncer de pulmão de pequenas células, juntamente com a amplificação de MYC e MYCN em outros casos, definindo subconjuntos moleculares dessa doença.

Por que MYC é difícil de drogar

MYC é um fator de transcrição nuclear sem bolsa enzimática e com uma estrutura grande e desordenada, portanto, inibidores diretos de moléculas pequenas têm sido evasivos. Sua meia-vida curta e amplas funções essenciais também levantam preocupações sobre toxicidade.

As estratégias indiretas incluem inibidores de bromodomínio BET que reduzem a transcrição de MYC, inibidores de Aurora A que desestabilizam N-MYC, interrompendo a interação MYC-MAX e explorando dependências letais sintéticas de células acionadas por MYC. A maioria permanece em investigação.

Notas de Interpretação

Um relatório de amplificação da família MYC deve especificar qual gene; O MYCN no neuroblastoma estabeleceu implicações prognósticas e de tratamento que não são transferidas para os achados do MYC ou MYCL em outros lugares.

A superexpressão da proteína MYC por imuno-histoquímica e o rearranjo de MYC por FISH respondem a diferentes questões, e ambos são usados na classificação do linfoma.

Principais conclusões

• ·MYC, MYCN e MYCL dimerizam com MAX e amplificam amplamente a transcrição ativa.
• ·O MYC é desregulado na maioria dos cânceres, geralmente pelo aumento do nível de proteína e não pela codificação da mutação.
• ·A amplificação de MYCN estratifica o risco de neuroblastoma; A amplificação de MYCL marca câncer de pulmão de pequenas células.
• ·A inibição direta de MYC é difícil; BET, Aurora A e abordagens letais sintéticas são investigacionais.