Sinalização Notch em Câncer: Oncogene ou Supressor de Tumor

Sinalização por Clivagem Regulada

Um receptor Notch em uma célula liga um ligante (semelhante a Delta ou Jagged) em uma célula vizinha. Esta força de tração expõe um local de clivagem, e cortes sucessivos pelas proteases ADAM e pelo complexo gama-secretase liberam o domínio intracelular Notch.

Esse fragmento viaja até o núcleo, liga-se ao fator de transcrição CSL e o converte de um repressor em um ativador de genes alvo, como membros da família HES e HEY e, em alguns contextos, MYC.

Notch como um Oncogene

Na leucemia linfoblástica aguda de células T, mais da metade dos casos carregam mutações ativadoras de NOTCH1 que estabilizam o domínio intracelular ou o receptor. A ativação de Notch também promove a progressão em alguns tipos de câncer de mama e no carcinoma adenóide cístico.

Nessas configurações, Notch impulsiona a proliferação, a sobrevivência e um estado semelhante a um caule, e inibidores de gama-secretase foram testados para desligá-lo, limitados pela toxicidade gastrointestinal por bloquear Notch no intestino.

Notch como supressor de tumor

Nos epitélios escamosos, notadamente pele, cabeça e pescoço, pulmão e esôfago, NOTCH1 e NOTCH2 carregam mutações recorrentes de perda de função. Aqui o Notch normalmente promove a diferenciação e a saída do compartimento proliferativo, portanto perdê-lo favorece o crescimento do tumor.

Isto significa que a mesma estratégia medicamentosa poderia ajudar um câncer e prejudicar outro, razão pela qual o contexto do tecido é central.

O que determina a função

A direção do efeito de Notch depende do tipo de célula, do estado de diferenciação, da força e duração do sinal e da diafonia com outras vias. Não existe uma regra simples que se aplique a todos os tipos de câncer.

Os dados genômicos ajudam: mutações ativadoras e amplificações apontam para um papel oncogênico, enquanto mutações truncadas e sem sentido apontam para supressão tumoral.

Notas de Interpretação

Uma mutação NOTCH1 em um relatório deve ser classificada por tipo: uma mutação ativadora em uma leucemia e uma mutação truncada em um câncer escamoso têm implicações opostas.

As assinaturas de atividade da via Notch são ferramentas de pesquisa, e nenhum medicamento direcionado a Notch é amplamente aprovado em tumores sólidos.

Principais conclusões

• ·Sinais de entalhe por clivagem regulada que libera um fragmento ativador de transcrição.
• ·É oncogênico na leucemia de células T e em alguns cânceres de mama e salivares.
• ·É supressor de tumor em epitélios escamosos, onde ocorrem mutações de perda de função.
• ·O tipo de mutação (ativação versus truncamento) e o contexto do tecido determinam o significado.