O Caminho Hedgehog no Câncer: Do Carcinoma Basocelular à Resistência

Como funciona o caminho

O receptor PTCH1 normalmente mantém a proteína sinalizadora SMO inativa no cílio primário. Quando um ligante Hedgehog (Sonic, Indian ou Desert Hedgehog) se liga ao PTCH1, essa inibição é liberada, o SMO torna-se ativo e os fatores de transcrição GLI mudam de formas repressoras para ativadoras.

O GLI ativo aciona genes alvo, incluindo o próprio PTCH1 e o GLI1, criando feedback, além de genes de proliferação, como a ciclina D e, em alguns contextos, componentes que sustentam um estado semelhante a um caule.

Mutações que o prendem

Mutações de perda de função em PTCH1 removem o freio no SMO, e mutações de ativação no SMO o tornam constitutivamente ativo. Qualquer um produz atividade de via independente de ligante.

Mutações germinativas de PTCH1 causam síndrome de Gorlin (síndrome do carcinoma basocelular nevóide), com numerosos carcinomas basocelulares, cistos de mandíbula e um risco de meduloblastoma.

Onde é importante clinicamente

Quase todos os carcinomas basocelulares têm ativação da via Hedgehog, geralmente através da perda de PTCH1. O subgrupo SHH do meduloblastoma é definido pela ativação da via, através de alterações PTCH1, SMO, SUFU ou GLI2 dependendo da idade do paciente.

A atividade da via também é relatada em alguns tipos de câncer de pâncreas, pulmão e outros, mas muitas vezes reflete a sinalização parácrina para o estroma, em vez de um condutor de células tumorais, e os inibidores não demonstraram benefícios aí.

Inibidores e Resistência de SMO

Vismodegib e sonidegib ligam-se a SMO e são aprovados para carcinoma basocelular localmente avançado ou metastático e, para um agente, meduloblastoma SHH adulto. Espasmos musculares, perda de cabelo e alterações no paladar são efeitos comuns.

A resistência se desenvolve através de mutações de SMO que bloqueiam a ligação do medicamento, amplificação de GLI2 ou componentes a jusante, ou ativação da via abaixo de SMO, por exemplo, através da perda de SUFU, que não pode ser superada por um inibidor de SMO.

Notas de Interpretação

Uma alteração da via Hedgehog é mais acionável quando está no SMO ou acima dele em um carcinoma basocelular ou meduloblastoma SHH; lesões a jusante, como a perda de SUFU, predizem a falta de benefício do inibidor de SMO.

Assinaturas de atividade da via em outros cânceres são resultados de pesquisas, não indicações de tratamento.

Principais conclusões

• ·PTCH1 normalmente inibe SMO; um ligante Hedgehog ou perda de PTCH1 libera SMO para ativar GLI.
• ·A perda de PTCH1 ou ativação de SMO impulsiona o carcinoma basocelular e o meduloblastoma SHH.
• ·Inibidores de SMO (vismodegib, sonidegib) tratam carcinoma basocelular avançado.
• ·A resistência via mutação SMO ou lesões a jusante, como perda de SUFU, limita esses medicamentos.