A via Wnt/beta-catenina no câncer

O Complexo de Destruição

Na ausência de um sinal Wnt, a beta-catenina citoplasmática é capturada por um complexo de destruição contendo as proteínas de estrutura APC e AXIN e as quinases CK1 e GSK-3-beta. Essas quinases fosforilam a beta-catenina, marcando-a para ubiquitinação e degradação proteasomal.

Isso mantém a beta-catenina nuclear baixa e os genes alvo Wnt permanecem desligados, pressionados pelos fatores de transcrição TCF/LEF ligados a co-repressores.

Como um sinal Wnt o ativa

Quando um ligante Wnt se liga ao receptor Frizzled e ao seu co-receptor LRP5/6, o complexo de destruição é recrutado para a membrana e inativado. A beta-catenina então se acumula, entra no núcleo e converte TCF/LEF em ativadores transcricionais.

Os genes alvo incluem MYC, ciclina D1 e AXIN2, ligando a via diretamente à proliferação e ao seu próprio controle de feedback.

Ativação constitutiva em câncer

A maioria dos cânceres colorretais carregam mutações bialélicas de perda de função na APC, que paralisam o complexo de destruição, de modo que a beta-catenina se acumula independentemente da entrada de Wnt. A polipose adenomatosa familiar é a forma hereditária de perda de APC.

Uma minoria de tumores, em vez disso, apresenta mutações ativadoras em CTNNB1 (o gene da beta-catenina) que removem seus locais de fosforilação, ou perda de AXIN1 ou do componente ubiquitina ligase RNF43. Estes são recorrentes no carcinoma hepatocelular, câncer endometrial e outros.

Por que é difícil drogar

A principal lesão oncogênica, a perda de APC, atua a jusante do receptor, de modo que os medicamentos que bloqueiam os ligantes Wnt ou Frizzled (inibidores de porco-espinho, anticorpos anti-Frizzled) apenas ajudam o grupo menor de tumores impulsionados pela sinalização a montante, como os cânceres mutantes RNF43.

Bloquear diretamente a interação beta-catenina-TCF tem sido difícil porque é uma interface proteína-proteína grande e plana. Os inibidores da tankirase que estabilizam a AXIN estão em testes, mas têm uma janela terapêutica estreita.

Notas de Interpretação

A coloração nuclear de beta-catenina por imuno-histoquímica é usada como diagnóstico em tumores específicos, mas é uma leitura da atividade da via, não um teste independente de seleção de tratamento.

Um achado de APC ou CTNNB1 indica ativação da via e, para APC, pode levantar uma questão sobre a polipose herdada que é abordada através da genética clínica.

Principais conclusões

• ·O complexo de destruição (APC, AXIN, CK1, GSK-3-beta) normalmente degrada a beta-catenina.
• ·Um sinal Wnt, ou perda de APC, permite que a beta-catenina se acumule e conduza MYC e ciclina D1.
• ·A perda de APC define a maioria dos cânceres colorretais; Alterações CTNNB1, AXIN1 e RNF43 ocorrem em outros lugares.
• ·Os medicamentos Wnt a montante apenas ajudam os tumores conduzidos acima do complexo de destruição.