Sinalização STAT3 em Câncer: O Eixo IL-6/JAK/STAT3

Como o STAT3 é ligado

Citocinas, como IL-6, ligam-se a receptores que ativam JAK quinases. Os JAKs fosforilam o STAT3, que então se dimeriza, entra no núcleo e se liga ao DNA. Tirosina quinases receptoras e quinases não receptoras, como SRC, também podem fosforilar STAT3.

Em células normais esta sinalização é transitória e fortemente desligada por fosfatases e proteínas SOCS. Nos tumores, os interruptores de desligamento costumam estar enfraquecidos e a IL-6 é abundante no microambiente, portanto o STAT3 permanece ligado.

O que o STAT3 persistente faz com a célula tumoral

O STAT3 ativo impulsiona a transcrição de genes de proliferação e sobrevivência, incluindo ciclina D1, MYC, survivina e BCL-XL, e apoia programas metabólicos e angiogênicos.

Também promove um estado invasivo semelhante a um caule em alguns tipos de câncer, que está associado à resistência ao tratamento.

STAT3 e o Microambiente Imunológico

A sinalização de STAT3 em células tumorais e imunológicas amortece a resposta imune antitumoral. Reduz a produção de mediadores pró-inflamatórios que recrutariam células citotóxicas e apoiariam populações reguladoras e supressoras derivadas de mieloides.

Este papel imunossupressor é uma das principais razões pelas quais há interesse em combinar a inibição do eixo STAT3 com o bloqueio do ponto de verificação imunológico.

Por que STAT3 tem sido difícil de drogar

STAT3 é um fator de transcrição sem uma bolsa enzimática óbvia, portanto, os inibidores diretos têm lutado com potência e seletividade. A maior parte do progresso clínico veio do direcionamento aos nódulos a montante: anticorpos anti-IL-6 e anti-receptor de IL-6 e inibidores de JAK, vários dos quais são aprovados para doenças inflamatórias e neoplasias mieloproliferativas.

Oligonucleotídeos antisense e degradadores de proteínas contra STAT3 estão em desenvolvimento anterior.

Notas de Interpretação

A coloração nuclear de fosfo-STAT3 ou uma assinatura do gene STAT3 é uma leitura de pesquisa da atividade da via, não um diagnóstico complementar validado.

Mutações ativadoras de STAT3 são observadas em condições específicas, como leucemia linfocítica granular grande, mas na maioria dos tumores sólidos a atividade de STAT3 é impulsionada pela sinalização a montante e não pela mutação do próprio gene.

Principais conclusões

• ·IL-6 e JAK quinases são a principal via para ativação de STAT3 no câncer.
• ·STAT3 persistente impulsiona genes de sobrevivência e suprime a imunidade antitumoral.
• ·Os inibidores diretos de STAT3 permanecem difíceis; o bloqueio upstream de JAK e IL-6 está mais adiante.
• ·As leituras de atividade STAT3 são ferramentas de pesquisa, não testes preditivos padrão.