À medida que os tumores sólidos aumentam, os limites de difusão criam regiões de hipóxia e estresse nutricional. Muitos tumores respondem aumentando os sinais pró-angiogênicos, recrutando e remodelando vasos sanguíneos ou cooptando a vasculatura existente. A “mudança angiogênica” descreve uma mudança em direção à atividade promotora de vasos, mas a biologia vascular varia entre os tipos de tumor. Os medicamentos dirigidos por VEGF e VEGFR são incorporados em regimes rotulados selecionados, em vez de representarem um padrão universal para o câncer.
A hipóxia tumoral - inevitável à medida que as células que se dividem rapidamente superam seu suprimento de oxigênio - estabiliza o HIF-1α inibindo as enzimas PHD que normalmente o marcam para degradação proteasomal mediada por VHL. O HIF-1α estabilizado impulsiona a transcrição do VEGFA do seu promotor contendo HRE. O VEGFA165 secretado liga-se ao VEGFR2 em células endoteliais adjacentes, ativando as cascatas PLCγ/PKC (proliferação endotelial), PI3K/AKT (sobrevivência) e SRC/FAK (permeabilidade e migração). Juntos, eles impulsionam a especificação das células da ponta, a proliferação das células-tronco e a formação do lúmen – criando novos condutos vasculares que aliviam a hipóxia e fornecem nutrientes para o crescimento adicional do tumor.
A hipóxia tumoral - inevitável à medida que as células que se dividem rapidamente superam seu suprimento de oxigênio - estabiliza o HIF-1α inibindo as enzimas PHD que normalmente o marcam para degradação proteasomal mediada por VHL. O HIF-1α estabilizado impulsiona a transcrição do VEGFA do seu promotor contendo HRE. O VEGFA165 secretado liga-se ao VEGFR2 em células endoteliais adjacentes, ativando as cascatas PLCγ/PKC (proliferação endotelial), PI3K/AKT (sobrevivência) e SRC/FAK (permeabilidade e migração). Juntos, eles impulsionam a especificação das células da ponta, a proliferação das células-tronco e a formação do lúmen – criando novos condutos vasculares que aliviam a hipóxia e fornecem nutrientes para o crescimento adicional do tumor.
Células tumorais que se dividem rapidamente criam bolsas hipóxicas (<1% de O2). A hipóxia inibe as enzimas PHD (que requerem O2 para catálise), prevenindo a hidroxilação Pro402/564 do HIF-1α. Sem hidroxilação, o VHL não pode ubiquitinar o HIF-1α – ele estabiliza, acumula e transloca para o núcleo.
VEGFA165 secretado liga domínios extracelulares VEGFR2 (KDR), induzindo homodimerização e autofosforilação do receptor em Tyr1054/1059 (loop de ativação) e Tyr1175 (ancoragem PLCγ/Shb). O VEGFR1 (FLT1) atua principalmente como um chamariz para ajustar a biodisponibilidade do VEGFA.
Altos gradientes de VEGFA ativam preferencialmente a sinalização DLL4/Notch nas principais 'células de ponta' endoteliais, que estendem filopódios guiados por gradientes de VEGFA. DLL4-Notch nas células da ponta suprime a expressão de VEGFR2 nas 'células-tronco' vizinhas, reforçando a hierarquia ponta/haste para garantir o surgimento direcional e controlado dos vasos.
A ativação de SRC mediada por VEGFR2 afrouxa as junções aderentes de VE-caderina (permeabilidade vascular), permitindo a migração de células endoteliais. As células do caule proliferam para estender o broto atrás da ponta. A formação do lúmen ocorre através de mecanismos de esvaziamento celular ou de esvaziamento do cordão. PDGFB secretado pelas células endoteliais recruta pericitos para estabilização dos vasos.
A perda de VHL bialélica no carcinoma de células renais de células claras previne a degradação normal dependente de oxigênio das subunidades HIF-α, sustentando um programa de transcrição semelhante à hipóxia em normóxia. O HIF-2α é particularmente importante nesta doença. A dependência vascular resultante ajuda a explicar a atividade das estratégias dirigidas por HIF-2α, VEGF e VEGFR, mas a resposta não é uniforme e depende do regime e do cenário da doença.
A angiogênese é um requisito quase universal para o crescimento de tumores sólidos além da micrometástase. A vasculatura tumoral é estruturalmente aberrante – tortuosa, permeável, mal perfundida – criando a hipóxia que impulsiona ainda mais a produção de VEGF (feedback positivo). Os regimes contendo bevacizumabe melhoram a sobrevida global no câncer colorretal (bevacizumabe + FOLFOX/FOLFIRI) e a sobrevida livre de progressão no câncer de ovário, NSCLC e câncer cervical.
O bevacizumabe (anticorpo monoclonal anti-VEGFA) normaliza a vasculatura tumoral, melhorando a distribuição do medicamento e reduzindo o edema (particularmente no GBM). Os VEGFR TKIs (sunitinib, pazopanib, axitinib, cabozantinib) têm como alvo a sinalização intracelular de VEGFR e são aprovados para CCR, CHC e cancro da tiróide. Belzutifan (inibidor de HIF-2α) foi aprovado para tumores associados à doença da BVS. Os mecanismos de resistência incluem FGF2, PDGF, angiopoietina-2 como sinais angiogênicos independentes de VEGF.
Qual é a mudança angiogênica?
A mudança angiogênica é a transição de um estado tumoral avascular para um vascularizado, definido por um desequilíbrio entre sinais pró-angiogênicos (VEGFA, FGF2, angiopoietinas) e antiangiogênicos (trombospondina-1, endostatina, angiostatina) inclinando-se a favor da neovascularização. Normalmente ocorre em tamanhos de tumor de 1 a 2 mm e marca uma transição importante na progressão do tumor em direção à competência metastática.
Por que a terapia anti-VEGF falha com o tempo?
A resistência à terapia anti-VEGF surge através de múltiplos mecanismos: regulação positiva de fatores angiogênicos alternativos (FGF2, PDGF, angiopoietina-1/2, EGF) que impulsionam a angiogênese independente de VEGFA; cooptação de vasos (os tumores crescem ao longo de vasos pré-existentes sem neoangiogênese); maior cobertura de pericitos tornando os vasos menos dependentes de VEGFA; e seleção de populações de células tumorais tolerantes à hipóxia.
Como a hipóxia tumoral estabiliza o HIF-1α para conduzir a transcrição do VEGFA, como o VEGFA ativa a cascata de sinalização do VEGFR2 para o surgimento de vasos e como o bevacizumabe e os TKIs do VEGFR bloqueiam essa via angiogênica.
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