A via PI3K/AKT/mTOR no câncer

Ativação PI3K e geração PIP3

A família PI3K compreende três classes; no câncer, os PI3Ks da classe IA – heterodímeros de uma subunidade catalítica p110 (α, β ou δ) e uma subunidade reguladora p85 – são os mais importantes. PI3Kα (p110α, codificado por PIK3CA) é a isoforma mais frequentemente mutada no câncer. Na sinalização normal, os RTKs ativados recrutam PI3Kα para motivos de fosfotirosina através dos domínios p85 SH2, aliviando a inibição de p110α mediada por p85. A p110α liberada catalisa a fosforilação de PIP2 em PIP3 no folheto interno da membrana plasmática.

PTEN é a fosfatase lipídica neutralizante, convertendo PIP3 de volta em PIP2. A ativação do hotspot PIK3CA pode aumentar a produção de PIP3, enquanto a perda completa de PTEN pode reduzir sua remoção. Os efeitos dependem da variante, do estado do alelo, da expressão proteica e do feedback; um único achado não deve ser automaticamente descrito como ativação constitutiva irreversível.

Ativação de AKT e seus mais de 100 substratos

PIP3 recruta AKT através de seu domínio de homologia com pleckstrin. A fosforilação de PDK1 em Thr308 e a fosforilação associada a mTORC2 em Ser473 contribuem para a ativação, com o efeito quantitativo dependendo da isoforma, substrato e contexto. Uma percentagem fixa de atividade máxima não é portátil entre ensaios.

AKT fosforila muitos substratos envolvidos na sobrevivência, metabolismo e crescimento, incluindo TSC2, fatores da família FOXO, GSK3 e BAD. O resultado a jusante depende do tipo de célula, do momento e das vias paralelas, em vez de um programa universal de identificação do cancro.

Complexos mTOR e Controle Translacional

mTOR forma dois complexos funcionalmente distintos: mTORC1 (com RAPTOR, mLST8, PRAS40, DEPTOR) impulsiona a biossíntese anabólica, e mTORC2 (com RICTOR, mSin1, mLST8) ativa AKT e regula o citoesqueleto. mTORC1 integra sinais de fatores de crescimento (via AKT-TSC2-RHEB), aminoácidos (via lisossomal RAG GTPase-Ragulator) e energia celular (oposição AMPK). Quando todas as condições são atendidas, o mTORC1 fosforila S6K1 (Thr389) e 4EBP1 em múltiplos locais, liberando eIF4E da inibição e conduzindo a tradução dependente de cap de mRNAs promotores de crescimento.

O feedback dependente de S6K pode reduzir a sinalização a montante do receptor de insulina-substrato. A inibição do mTORC1 pode aliviar esse feedback e aumentar as leituras selecionadas de upstream ou AKT em alguns modelos. Este é um dos vários mecanismos de resistência e não prova que uma inibição dupla mais ampla será mais eficaz ou tolerável.

Inibidores e seleção de biomarcadores

Agentes direcionados a PI3K, AKT e mTOR inibem diferentes nós e foram estudados em diferentes populações definidas por biomarcadores. SOLAR-1 e CAPItello-291 são exemplos marcantes, mas as suas definições de elegibilidade, parceiros endócrinos e parâmetros finais não devem ser resumidos numa única reivindicação abrangente. As indicações atuais e os requisitos de testes complementares devem ser verificados em relação aos rótulos atuais.

Principais conclusões

• ·PIK3CA produz PIP3 e PTEN o remove; eventos de ativação e perda de função alteram lados opostos desse equilíbrio de sinalização lipídica.
• ·A fosforilação associada a PDK1 e mTORC2 contribui para a ativação de AKT, que então altera uma ampla rede de substrato dependente do contexto.
• ·O alívio do feedback S6K-IRS é uma possível consequência da inibição de mTORC1, não a única explicação para a resposta limitada.
• ·Ensaios com inibidores de PI3K e AKT estratificados por biomarcadores usam diferentes listas de alterações e contextos de doenças; uma definição não pode ser substituída por outra.
• ·A via cruza com o receptor e a sinalização RAS em muitos tipos de câncer, mas a prevalência e a dependência da alteração variam de acordo com o tipo de tumor.