Metabolismo da Glutamina no Câncer

O que a glutamina fornece

A glutaminase converte glutamina em glutamato, que é então convertido em alfa-cetoglutarato, um intermediário que reabastece o ciclo de TCA (anaplerose) quando outros intermediários estão sendo drenados para biossíntese. Isso mantém o ciclo girando para fornecer citrato para a síntese lipídica e precursores de aminoácidos não essenciais.

O nitrogênio liberado também alimenta a síntese de nucleotídeos e hexosaminas, e o carbono derivado da glutamina apoia a produção de glutationa, ajudando a célula a gerenciar o estresse oxidativo.

O que impulsiona a dependência

MYC é um forte impulsionador da captação de glutamina e da expressão de glutaminase, de modo que os tumores amplificados por MYC são frequentemente os mais dependentes de glutamina. O efeito Warburg contribui indiretamente: quando o carbono da glicose é desviado da oxidação total, a glutamina assume como principal fonte anaplerótica.

Nem todos os tumores são dependentes de glutamina, e a dependência pode mudar com o microambiente, portanto é uma vulnerabilidade específica do contexto e não universal.

Direcionando-o

Inibidores de glutaminase, como telaglenastat, foram testados em carcinoma de células renais e outros cânceres. A atividade como agente único tem sido limitada, em parte porque as células redirecionam o metabolismo quando uma via é bloqueada, e o desenvolvimento tem se concentrado em combinações.

Pró-fármacos antagonistas de glutamina mais amplos também estão em testes, inclusive por seus efeitos no microambiente imunológico. Nenhuma é uma terapia contra o câncer estabelecida.

Interpretação e o Ângulo Imune

A dependência de glutamina não é algo que um relatório molecular de rotina sinaliza e não há teste complementar. A amplificação MYC é o proxy disponível mais próximo para um tumor com probabilidade de ser ávido por glutamina e, mesmo assim, a dependência não é garantida.

Uma nova razão de interesse é imunometabólica: as células T também precisam de glutamina, portanto, um amplo antagonista de glutamina pode cortar nos dois sentidos. Os pró-fármacos projetados para se concentrarem no tecido tumoral mostraram, em modelos, que deixar o tumor passar fome e poupar células T relativamente pode melhorar a imunidade antitumoral. Se isso se traduz está sendo testado.

Principais conclusões

• ·A glutamina reabastece o ciclo do TCA e doa nitrogênio para a síntese de nucleotídeos e aminoácidos.
• ·Os tumores dirigidos por MYC são frequentemente os mais dependentes de glutamina.
• ·Os inibidores da glutaminase mostraram atividade limitada de agente único e estão sendo testados em combinações.