O efeito Warburg: por que as células cancerígenas fermentam a glicose

Não sobre mitocôndrias quebradas

Warburg propôs originalmente que as células cancerígenas tinham prejudicado a respiração. Na verdade, a maioria das células tumorais possui mitocôndrias funcionais e as utiliza. A mudança para a glicólise é uma escolha regulada impulsionada pela sinalização do crescimento, e não um defeito.

As vias oncogênicas, incluindo PI3K/AKT, MYC e HIF-1, aumentam diretamente os transportadores de glicose e as enzimas glicolíticas, ligando o fenótipo metabólico aos mesmos impulsionadores que impulsionam a proliferação.

Por que faz sentido para uma célula em crescimento

Uma célula em divisão precisa de blocos de construção de carbono e nitrogênio mais do que precisa de energia máxima. A passagem rápida da glicose pela glicólise e o desvio de intermediários para a via das pentoses fosfato e para a síntese de serina, lipídios e nucleotídeos fornecem a biossíntese e mantêm os cofatores redox necessários para ela.

A secreção de lactato regenera o NAD+ necessário para manter a glicólise funcionando rapidamente, e o lactato e os prótons exportados também acidificam o microambiente de maneiras que podem prejudicar as células imunológicas.

Pegada Clínica

A alta captação de glicose de muitos tumores é a base da imagem FDG-PET, que utiliza um análogo de glicose radiomarcado para localizar doença metabolicamente ativa. Tumores com fenótipo Warburg fraco, como alguns cânceres de baixo grau ou mucinosos, são menos ávidos por FDG.

Os medicamentos que visam diretamente a glicólise têm sido difíceis de desenvolver porque as células normais em proliferação compartilham a via, de modo que a maioria das estratégias metabólicas visam dependências mais seletivas ao tumor.

Para que o metabolismo pode ou não ser usado

O uso clínico confiável do fenótipo Warburg é a imagem latente. O FDG-PET estagia muitos tipos de câncer, avalia a resposta ao tratamento e detecta recorrência, e suas limitações decorrem diretamente da biologia – cérebro, rim e tecido inflamado são ávidos por FDG por outras razões, e tumores fracamente glicolíticos podem ser falsamente tranquilizadores.

Como alvo de medicamento, o caminho tem sido frustrante. Os inibidores do transportador de lactato e da lactato-desidrogenase e outros agentes direcionados à glicólise permanecem em investigação, e a maior parte do desenvolvimento de medicamentos metabólicos avançou em direção a dependências mais seletivas, como IDH mutante, glutaminase em contextos específicos ou PRMT5 ligado à deleção de MTAP.

Principais conclusões

• ·O efeito Warburg é a alta captação de glicose com produção de lactato apesar do oxigênio disponível.
• ·Reflete suporte regulado de biossíntese e equilíbrio redox, não mitocôndrias danificadas.
• ·Ele é a base da imagem FDG-PET e contribui para um microambiente ácido e imunossupressor.