A Via da Adenosina: Receptores CD39, CD73 e A2A

A Cascata Enzimática

A ectoenzima CD39 remove fosfatos do ATP extracelular para produzir AMP, e CD73 então remove o último fosfato para produzir adenosina. Ambas as enzimas são expressas em muitas células tumorais, em células T reguladoras e em células mieloides supressoras.

O resultado é uma mudança de um ambiente pró-inflamatório rico em ATP para um ambiente antiinflamatório rico em adenosina, concentrado onde faz mais bem ao tumor.

Como a adenosina suprime a imunidade

A adenosina atua principalmente através do receptor A2A nas células T e nas células natural killer. O envolvimento do receptor aumenta o AMP cíclico intracelular, que embota a sinalização do receptor de células T, reduz a produção de citocinas e a citotoxicidade e favorece a diferenciação regulatória em vez da diferenciação efetora.

A hipóxia amplifica toda a via: o HIF-1 aumenta a expressão de CD73 e a produção de adenosina, ligando o núcleo do tumor pouco oxigenado à supressão imunológica local.

Status Terapêutico

Anticorpos CD73, inibidores de CD39 e antagonistas do receptor A2A de moléculas pequenas foram testados, principalmente em combinação com o bloqueio de PD-1. Alguns ensaios iniciais mostraram sinais de atividade, particularmente em tumores com elevada expressão genética da via da adenosina, mas nenhum agente desta classe foi aprovado.

Uma assinatura de expressão gênica de adenosina foi explorada como uma forma de selecionar pacientes, embora não seja um diagnóstico complementar validado.

Por que o caminho ainda é perseguido

Apesar dos contratempos nos testes, o eixo da adenosina permanece atraente porque é um ponto de convergência: hipóxia, tumores com alto nível de CD73, células T reguladoras e liberação de ATP de células mortas, todos o alimentam, portanto bloqueá-lo poderia aliviar vários estímulos supressivos de uma só vez. Os subgrupos com alta expressão de assinatura de adenosina mostraram os sinais mais claros, o que está moldando a forma como os ensaios mais recentes são incluídos.

O local provável para essas drogas, se houver, é em combinações - com bloqueio de PD-1, com agentes que aumentam a liberação de ATP, como quimioterapia ou radioterapia, ou com tratamentos que reduzem a hipóxia. Nenhum foi aprovado, e uma assinatura de expressão genética de adenosina é uma ferramenta de seleção de pesquisa e não um diagnóstico validado.

Principais conclusões

• ·CD39 e CD73 convertem ATP de ativação imunológica em adenosina imunossupressora no tumor.
• ·A adenosina atua através do receptor A2A para amortecer a função das células T e das células assassinas naturais, e a hipóxia a amplifica.
• ·Medicamentos contra CD73, CD39 e A2A estão em testes, principalmente com inibidores de checkpoint, mas nenhum foi aprovado.