Deleção de MTAP e PRMT5: Uma letalidade sintética metabólica

A Cadeia de Eventos

MTAP é uma enzima na via de resgate da metionina. Quando o MTAP é perdido, seu substrato metiltioadenosina (MTA) se acumula dentro da célula. O MTA é um inibidor parcial do PRMT5, uma arginina metiltransferase, de modo que as células excluídas do MTAP funcionam com a atividade do PRMT5 já parcialmente suprimida.

Isso os deixa com pouca reserva. Um medicamento que inibe o PRMT5 empurra ainda mais essas células para baixo do limite necessário, enquanto as células com MTAP intacto e níveis normais de MTA são relativamente poupadas.

Inibidores Cooperativos de MTA

Os inibidores de PRMT5 de primeira geração bloquearam a enzima em todas as células e foram limitados pela toxicidade ao tecido normal. Os compostos mais recentes são concebidos para se ligarem ao PRMT5 apenas quando o MTA também está ligado, pelo que actuam preferencialmente no ambiente rico em MTA dos tumores com eliminação de MTAP.

Vários desses agentes estão em ensaios clínicos em tumores sólidos com eliminação de MTAP, com evidência precoce de atividade. Eles são investigativos e o status do MTAP deve ser confirmado para identificar os candidatos.

Considerações de Teste

A perda de MTAP pode ser detectada como uma deleção homozigótica em um painel de sequenciamento de próxima geração ou inferida a partir da perda da proteína MTAP por imuno-histoquímica, que é frequentemente usada como um substituto. Os dois nem sempre concordam.

Como MTAP e CDKN2A são geralmente codecluídos, um resultado de perda de MTAP geralmente também implica perda de CDKN2A e suas consequências no ciclo celular.

Por que este exemplo é importante

A deleção de MTAP é um dos eventos alvo mais comuns no câncer, presente em aproximadamente 10 a 15 por cento dos tumores em geral e enriquecido em glioblastoma, mesotelioma e câncer de pâncreas e bexiga. Ao contrário da maioria das ideias letais sintéticas, ele vem com um biomarcador simples e já disponível – uma deleção homozigótica visível em painéis padrão – para que a seleção do paciente seja simples.

O projeto cooperativo MTA também é um modelo. Ele mostra como um metabólito que se acumula devido a uma deleção pode conferir a um medicamento uma seletividade tumoral que de outra forma não teria, uma abordagem que agora está sendo aplicada a outros alvos. Para um relatório, vale a pena observar uma chamada de perda de MTAP como um sinalizador de elegibilidade para o ensaio, embora nenhum inibidor PRMT5 cooperativo com MTA ainda tenha sido aprovado.

Principais conclusões

• ·A deleção do MTAP aumenta o MTA intracelular, que inibe parcialmente o PRMT5 e cria uma dependência.
• ·Os inibidores de PRMT5 cooperativos com MTA têm como alvo células com eliminação de MTAP enquanto poupam o tecido normal.
• ·O status MTAP, por sequenciamento ou imuno-histoquímica, identifica candidatos e geralmente implica perda de CDKN2A.