VEGFA Função genética
Fator de crescimento endotelial vascular A
Visão geral
VEGFA é o principal mediador da angiogênese, estimulando a proliferação de células endoteliais, a migração e a formação de novos vasos tanto no desenvolvimento normal quanto na vascularização tumoral.
Mecanismo Molecular
Resumo do Mecanismo
A secreção de VEGFA dirigida por HIF-1α ativa VEGFR2 em células endoteliais, desencadeando cascatas PLCγ/PKC, PI3K/AKT e SRC/FAK que impulsionam a proliferação endotelial, migração e formação de lúmen - o interruptor angiogênico central que permite o crescimento do tumor além de 1–2 mm.
Mecanismo Passo a Passo
VEGFA165 secretado (isoforma dominante) difunde-se para células endoteliais adjacentes e liga-se aos domínios Ig extracelulares 2–3 de VEGFR2 (KDR), induzindo a homodimerização do receptor e a ativação do domínio quinase.
VEGFR2 autofosforila em Tyr1054/Tyr1059 (alça de ativação de quinase), Tyr951 (ligação do adaptador TSAd) e Tyr1175 (sítios de ligação PLCγ e Shb).
A interação PLCγ–Tyr1175 ativa PLCγ, gerando IP3 e DAG. O IP3 libera Ca2+ do RE, ativando a eNOS (óxido nítrico sintase endotelial) para produzir NO para vasodilatação. O DAG ativa a PKC, promovendo a proliferação endotelial induzida por MAPK/ERK.
O adaptador Shb em Tyr1175 ativa PI3K/AKT, fosforilando eNOS em Ser1177 para produção adicional de NO e ativando vias de sobrevivência em células endoteliais.
A ativação de SRC mediada por VEGFR2 promove a fosforilação da VE-caderina Tyr685, afrouxando as junções aderentes endoteliais e aumentando a permeabilidade vascular - permitindo o extravasamento de proteínas plasmáticas e a formação de matriz provisória necessária para o surgimento da angiogênese.
Reguladores a montante
Ativadores transcricionais primários de VEGFA via ligação a HRE; ativado por hipóxia ou perda de VHL
A sinalização oncogênica de RAS impulsiona a transcrição e estabilização de mRNA de VEGFA
p53 de tipo selvagem reprime VEGFA; Perda de p53 aumenta expressão de VEGFA
Alvos a jusante
Receptor de sinalização primário; proliferação endotelial, migração, permeabilidade
Receptor chamariz sequestrando VEGFA; também sinaliza em macrófagos e células tumorais
Montagem e sinalização do complexo VEGFA/VEGFR2 que melhora o co-receptor
Principais modificações pós-tradução
VEGFA121 (difusível, sem ligação à heparina) vs VEGFA165 (isoforma angiogênica principal) vs VEGFA189 (sequestrado por ECM)
Liberação de lojas VEGFA vinculadas à matriz; explosão angiogênica rápida
Mecanismo de Doença
O VEGFA tumoral aciona o interruptor angiogênico além do qual os tumores sólidos não podem crescer (>1–2 mm sem neovascularização). Bevacizumabe (anticorpo anti-VEGFA) é aprovado para câncer colorretal, pulmonar, cervical e de ovário. A resistência surge através de sinais angiogênicos independentes de VEGF (FGF2, PDGF, angiopoietinas) e cooptação de vasos. Os TKIs VEGFR2 (sunitinibe, axitinibe, cabozantinibe) bloqueiam a sinalização intracelular e são aprovados para CCR, CHC e câncer de tireoide.
Referências de banco de dados
Principais Caminhos
- ·Angiogênese
- ·Sinalização VEGF
- ·Sinalização HIF-1
- ·Sinalização PI3K-AKT
Associações de Doenças
- ·Angiogênese do câncer
- ·Degeneração macular relacionada à idade
- ·Retinopatia diabética
Atividade de Pesquisa
VEGFA é um alvo ativamente estudado: cerca de 175+ ensaios clínicos que o mencionam estão atualmente sendo recrutados em ClinicalTrials.gov. A atividade experimental reflete o interesse da pesquisa, e não o benefício comprovado — os designs, os parâmetros de avaliação e as populações variam amplamente.
Rastrear ensaios VEGFA
Ensaios oncológicos novos e alterados, resumidos em linguagem simples a cada dia.
Parceiros Funcionais
Perguntas comuns sobre VEGFA
O que é VEGFA e por que ele é importante no câncer?
O VEGFA é o principal impulsionador da angiogênese tumoral – a formação de novos vasos sanguíneos que fornecem oxigênio e nutrientes aos tumores em crescimento. Os tumores não podem crescer além de 1–2 mm sem neovascularização; A secreção de VEGFA pelas células tumorais e estromais recruta células endoteliais para brotar novos capilares na massa tumoral.
Como o VEGFA é regulado pela hipóxia?
A hipóxia estabiliza o HIF-1α (ao inibir as enzimas PHD que normalmente o marcam para degradação), e o HIF-1α ativa diretamente a transcrição de VEGFA. Isto cria um ciclo de feedback positivo: o crescimento do tumor causa hipóxia, que induz o VEGFA, que impulsiona a angiogênese que apoia a expansão adicional do tumor.
Quais medicamentos têm como alvo o VEGFA?
Bevacizumabe (Avastin) é um anticorpo monoclonal que neutraliza o VEGFA circulante, bloqueando a angiogênese tumoral, e é usado em cânceres colorretal, de pulmão e de ovário. Inibidores de tirosina quinase VEGFR de moléculas pequenas (sunitinib, sorafenib, axitinib) bloqueiam a sinalização intracelular a jusante de todos os receptores VEGF.