Bloqueio CTLA-4 Versus PD-1: Freios Diferentes, Efeitos Diferentes

Onde cada um atua

CTLA-4 atua precocemente, principalmente em nódulos linfáticos, onde compete com o receptor ativador CD28 por ligantes compartilhados e aumenta o limiar para ativação de células T. Também apoia a função supressora das células T reguladoras. O bloqueio do CTLA-4 amplia o conjunto de células T que são ativadas.

PD-1 atua posteriormente, no tecido periférico e no próprio tumor. Quando seu ligante PD-L1 está presente, o PD-1 desliga as células T que já estão engajadas no antígeno. O bloqueio do PD-1 revigora as células T no local do tumor.

Eficácia e Toxicidade da Combinação

No melanoma avançado, nivolumabe e ipilimumabe combinados produziram taxas de resposta mais altas e sobrevida livre de progressão mais longa do que qualquer um dos agentes isoladamente, ao custo de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de grau 3 a 4 na maioria dos pacientes em comparação com uma minoria apenas com PD-1.

A combinação é agora usada em melanoma, carcinoma de células renais, câncer colorretal com deficiência de reparo de incompatibilidade, mesotelioma e outros, com a compensação entre benefício adicional e toxicidade adicional considerada para cada paciente.

Diferenças Práticas

O bloqueio de CTLA-4 tende a causar mais colite e hipofisite; PD-1 bloqueia mais pneumonite e disfunção tireoidiana, embora a sobreposição seja ampla. A toxicidade do CTLA-4 é mais dependente da dose.

A expressão de PD-L1 prediz o benefício de PD-1 de maneira imperfeita e prediz mal o benefício de CTLA-4, de modo que o uso de biomarcadores difere entre as duas classes.

Como a escolha é feita

O bloqueio de PD-1 ou PD-L1 sozinho é o ponto de partida mais comum porque é melhor tolerado. A adição do bloqueio CTLA-4 é reservada para situações em que a taxa de resposta extra é considerada compensadora pela toxicidade – melanoma de primeira linha com alta carga de doença ou metástases cerebrais, câncer colorretal com deficiência de reparo incompatível ou mesotelioma entre eles.

Esquemas de ipilimumab com doses mais baixas ou menos frequentes, e a substituição de CTLA-4 por um anticorpo LAG-3 no melanoma, são maneiras pelas quais a área tem tentado manter algum benefício de combinação com menos toxicidade. A decisão é individualizada e leva em conta a comorbidade, o risco aceitável de um evento inflamatório grave e o acesso a um monitoramento rigoroso.

Principais conclusões

• ·O bloqueio de CTLA-4 amplia a ativação de células T em nódulos linfáticos; O bloqueio PD-1 revigora as células T em tumores.
• ·Combiná-los aumenta as taxas de resposta e a toxicidade imunológica grave em conjunto.
• ·As duas classes têm diferentes perfis de toxicidade e diferentes relações com a expressão de PD-L1.