LAG-3, TIM-3 e TIGIT: Pontos de Verificação Além de PD-1 e CTLA-4

Exaustão e Coexpressão

Quando as células T são cronicamente estimuladas pelo antígeno tumoral, elas perdem progressivamente a função e regulam positivamente múltiplos receptores inibitórios de uma só vez. LAG-3 amortece a sinalização através do complexo receptor de células T, TIM-3 é envolvido por ligantes incluindo galectina-9 e fosfatidilserina, e TIGIT compete com o receptor ativador CD226 por ligantes compartilhados.

Como esses receptores atuam através de mecanismos parcialmente não sobrepostos, o bloqueio de um além do PD-1 poderia, em princípio, restaurar mais função das células T do que o bloqueio do PD-1 sozinho.

Resultados clínicos até agora

O anticorpo LAG-3 relatlimabe combinado com nivolumabe melhorou a sobrevida livre de progressão em comparação com nivolumabe sozinho no melanoma avançado não tratado, levando à aprovação da combinação. Esta é a primeira validação de um ponto de verificação além do PD-1 e CTLA-4.

O bloqueio do TIGIT teve um caminho mais difícil, com alguns grandes ensaios de câncer de pulmão falhando em atingir seus objetivos. Os anticorpos TIM-3 permanecem em desenvolvimento anterior. A área ilustra que um mecanismo sólido não garante benefício clínico.

Notas de Interpretação

A expressão de LAG-3, TIM-3 ou TIGIT em uma biópsia de tumor indica exaustão de células T, mas não é um biomarcador preditivo estabelecido para qualquer medicamento específico.

A adição de pontos de verificação também tende a adicionar toxicidade relacionada ao sistema imunológico, de modo que as combinações são ponderadas quanto ao benefício em relação ao risco.

Interpretação e Toxicidade de Combinação

Nenhum desses receptores é um biomarcador preditivo validado. A sua expressão numa biópsia sinaliza que o infiltrado de células T está esgotado, o que é consistente com – mas não prova de – benefício potencial da adição do anticorpo correspondente.

Cada ponto de verificação adicionado ao bloqueio de PD-1 tende a aumentar eventos adversos relacionados ao sistema imunológico; a combinação LAG-3 não é exceção, embora sua toxicidade tenha sido geralmente mais próxima da monoterapia com PD-1 do que de PD-1 mais CTLA-4. As decepções do ensaio TIGIT são um lembrete de que uma forte justificativa pré-clínica não garante benefício clínico.

Principais conclusões

• ·LAG-3, TIM-3 e TIGIT são receptores inibitórios coexpressos em células T esgotadas.
• ·Relatlimabe (anti-LAG-3) com nivolumabe é aprovado no melanoma, o primeiro ponto de verificação além de PD-1 e CTLA-4.
• ·O bloqueio de TIGIT e TIM-3 produziu até agora resultados de testes inconsistentes.