Perda de Classe I de B2M e MHC: Escondendo-se das Células T

Por que B2M é um ponto único de falha

Cada cadeia pesada do MHC classe I deve emparelhar com B2M para se dobrar corretamente e alcançar a superfície celular. Existe apenas um gene B2M, no cromossomo 15, então a inativação bialélica remove inteiramente o MHC de superfície classe I, independentemente de quais alelos HLA a pessoa carrega.

Células tumorais sem MHC classe I de superfície são invisíveis para células T CD8. Eles podem, no entanto, tornar-se mais suscetíveis às células assassinas naturais, que são ativadas pela falta do MHC classe I, de modo que a fuga não é completa.

Outras maneiras pelas quais o caminho se rompe

A apresentação do antígeno também pode ser perdida através de mutação ou regulação negativa do transportador TAP1/TAP2, das chaperonas de carregamento de peptídeos, das subunidades do imunoproteassoma ou dos próprios genes HLA. Muitas dessas alterações são uma regulação negativa transcricional reversível, em vez de uma mutação permanente.

A sinalização de interferon normalmente regula positivamente toda a via, de modo que defeitos nos genes de resposta de interferon também reduzem indiretamente a apresentação de antígeno.

Relevância Clínica

Mutações de perda de função B2M foram encontradas em tumores que progrediram após a resposta inicial ao bloqueio de PD-1, e defeitos B2M ou HLA são enriquecidos em tumores resistentes a inibidores de checkpoint em todos os tipos de câncer. Eles também são comuns no câncer colorretal com deficiência de reparo e incompatibilidade, onde podem atenuar, mas não anulam o benefício da imunoterapia.

O teste para defeitos de apresentação de antígeno ainda não é um ensaio clínico de rotina, e sua presença é uma consideração entre várias, em vez de um preditor definitivo.

Trabalhando em torno da apresentação do antígeno perdido

Quando a classe I do MHC desaparece, as terapias que não dependem dela tornam-se a alternativa lógica. Abordagens baseadas em células assassinas naturais, anticorpos biespecíficos que redirecionam células T sem restrição de MHC e células T CAR contornam o defeito, e os conjugados anticorpo-droga e a quimioterapia não são afetados por ele.

Na prática, um defeito B2M ou HLA encontrado no sequenciamento é mais um contexto do que uma diretriz: ele reduz o benefício esperado de um inibidor de checkpoint, mas não o exclui, uma vez que as respostas ainda ocorrem, em parte através de células assassinas naturais e mecanismos de células T CD4. Os testes de apresentação de antígenos continuam sendo, em grande parte, uma ferramenta de pesquisa.

Principais conclusões

• ·B2M é necessário para toda exibição de MHC classe I, portanto sua perda torna as células tumorais invisíveis para células T CD8.
• ·A perda de classe I do MHC também pode ocorrer através de defeitos na via TAP, HLA, proteassoma ou interferon.
• ·Os defeitos B2M e HLA são um mecanismo reconhecido de resistência aos inibidores de checkpoint.