Terapia com células T CAR: alvos, marcadores de resposta e escape
As células T receptoras de antígeno quimérico (CAR) são células T do próprio paciente projetadas para transportar um receptor sintético que reconhece uma proteína de superfície escolhida, independente da apresentação do MHC. Eles transformaram os resultados em alguns tipos de câncer de células B, e seu comportamento é monitorado através de um conjunto distinto de marcadores.
Resposta Rápida
As células T receptoras de antígeno quimérico (CAR) são células T do próprio paciente projetadas para transportar um receptor sintético que reconhece uma proteína de superfície escolhida, independente da apresentação do MHC. Eles transformaram os resultados em alguns tipos de câncer de células B, e seu comportamento é monitorado através de um conjunto distinto de marcadores.
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Imuno-Oncologia e Metabolismo Tumoral
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Um bom alvo CAR é expresso uniformemente nas células cancerígenas e ausente, ou dispensável, em tecido normal essencial. CD19 e CD22 em cânceres de células B e BCMA no mieloma se enquadram nisso porque a perda de células B normais ou células plasmáticas é passível de sobrevivência.
Como o CAR reconhece a proteína de superfície diretamente, ele ignora a classe I do MHC e as etapas de processamento de antígeno, de modo que os tumores não podem escapar das células T CAR regulando negativamente a apresentação do antígeno da mesma forma que escapam das células T naturais.
O que prevê a resposta
O grau e a durabilidade da expansão das células T CAR no sangue após a infusão correlacionam-se fortemente com a resposta; uma expansão deficiente prevê fracasso. Menor carga de doença antes da infusão, adequação adequada das células T no material de partida e o domínio coestimulatório específico na construção também são importantes.
A persistência de células T CAR, acompanhada pela perda de células B normais (aplasia de células B) como substituto, está associada à remissão durável na leucemia linfoblástica aguda.
Toxicidade e escape de antígeno
A síndrome de liberação de citocinas e a neurotoxicidade são as toxicidades agudas características, ambas relacionadas à intensidade da ativação de células T CAR e controláveis com o bloqueador de interleucina-6 tocilizumabe e corticosteróides.
A recaída após células T CAR é frequentemente impulsionada pela perda de antígeno: o tumor para de expressar o alvo, por exemplo, através de mutação CD19, alterações de splicing ou troca de linhagem. Isto motivou CARs de duplo objetivo.
Monitoramento Após Infusão
As primeiras semanas são dominadas pela observação da síndrome de liberação de citocinas e neurotoxicidade, classificadas por escalas padronizadas e tratadas com tocilizumabe, corticosteróides e cuidados de suporte. As tendências de ferritina, proteína C reativa e citocinas ajudam a monitorar a gravidade, mas não substituem a classificação clínica.
A longo prazo, a resposta é avaliada por medidas de doença padrão - medula e imagem, e DNA tumoral cada vez mais circulante ou doença residual mínima baseada em fluxo - enquanto aplasia de células B e níveis de transgene CAR servem como substitutos para persistência. Citopenias prolongadas e imunoglobulinas baixas são comuns e podem necessitar de suporte de fator de crescimento ou imunoglobulina; a perda do antígeno alvo é verificada na recaída.
Principais conclusões
- ·As células T CAR reconhecem uma proteína de superfície diretamente, contornando a apresentação de antígeno restrita ao MHC.
- ·A expansão e a persistência robustas de células T CAR in vivo predizem uma resposta durável.
- ·A perda de antígeno, tal como a perda de CD19, é um mecanismo importante de recaída após a resposta inicial.
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Perguntas frequentes
Por que os tumores não conseguem escapar das células T CAR regulando negativamente a apresentação do antígeno?
O receptor quimérico se liga diretamente a uma proteína de superfície, contornando o MHC de classe I e a maquinaria de processamento de antígeno, de modo que as rotas de escape que derrotam as células T naturais não se aplicam.
O que prevê se a terapia com células T CAR funcionará?
A forte expansão das células T CAR no sangue após a infusão é o preditor mais claro; reduzir a carga da doença antecipadamente, ajustar as células T iniciais e a persistência das células T CAR rastreadas por meio da aplasia de células B também são importantes.
Como os tumores recidivam após a terapia com células T CAR?
Na maioria das vezes através da perda de antígeno — o tumor para de expressar o alvo, por exemplo, por mutação CD19, splicing alterado ou troca de linhagem — razão pela qual CARs de alvo duplo estão sendo desenvolvidos.
Referências
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