Doença Residual Molecular: Uso de ctDNA para detectar câncer que a imagem não consegue

O Conceito

Os tumores liberam DNA fragmentado na corrente sanguínea. Após o tratamento que visa eliminar todo o cancro, um teste de ADN tumoral circulante positivo indica doença residual que, na maioria dos estudos, eventualmente recorrerá, muitas vezes meses antes de se tornar visível na imagem.

Um teste negativo é mais favorável, mas não garante a cura, porque a eliminação de DNA pode cair abaixo do limite de detecção do ensaio.

Ensaios Informados sobre Tumor vs Ingênuos sobre Tumor

Os ensaios informados sobre o tumor primeiro sequenciam o tumor ressecado, projetam um painel personalizado visando as mutações específicas desse paciente e, em seguida, rastreiam aquelas no sangue. Isto proporciona especificidade e sensibilidade muito altas até frações tumorais muito baixas.

Ensaios virgens de tumor procuram um conjunto fixo de alterações comuns ou padrões de metilação sem precisar do tumor. Eles são mais convenientes, mas geralmente menos sensíveis para doenças residuais de baixo nível.

O Desafio da Sensibilidade

A doença residual pode contribuir com apenas um punhado de moléculas de DNA mutantes por mililitro de plasma. Os ensaios aumentam a sensibilidade rastreando muitas mutações de uma só vez, usando sequenciamento com correção de erros e explorando variantes em fases que ocorrem juntas no mesmo fragmento de DNA.

Mesmo assim, um único ponto de tempo negativo tem valor preditivo limitado, e testes em série ao longo do tempo são mais informativos.

Confundidores

A hematopoiese clonal contribui com DNA mutante de clones de células sanguíneas, especialmente em genes como DNMT3A, TET2 e TP53, e pode causar chamadas falso-positivas se não for filtrado pelo sequenciamento de glóbulos brancos correspondentes.

Fatores biológicos, tais como tipo de tumor, localização e taxa de proliferação afetam fortemente a quantidade de DNA que é eliminado, de modo que o desempenho do ensaio não é uniforme entre os cânceres.

Notas de Interpretação

A doença residual molecular é prognóstica em muitos ambientes, mas se a ação em um resultado positivo, por exemplo, iniciando ou intensificando a terapia adjuvante, melhora os resultados ainda está sendo testada em ensaios randomizados.

Um resultado deve ser lido com o tipo de ensaio, se é informado sobre o tumor e o momento relativo ao tratamento.

Principais conclusões

• ·Um teste de ctDNA pós-tratamento positivo sinaliza doença residual e prediz recorrência na maioria dos estudos.
• ·Os ensaios informados sobre tumores são mais sensíveis do que os sem tumor para doença de baixo nível.
• ·O teste em série é mais informativo do que um único ponto no tempo.
• ·Se agir com base em um resultado positivo melhora a sobrevivência ainda está sob investigação experimental.