Heterogeneidade do tumor: por que uma biópsia pode não representar todo o câncer

De onde vem a heterogeneidade

À medida que um tumor cresce, as células acumulam mutações em momentos diferentes. Alguns estão presentes em todas as células cancerígenas (tronco ou clonais) porque ocorreram precocemente; outros estão presentes apenas em um subconjunto (ramo ou subclonal) porque surgiram posteriormente em uma linhagem.

Este padrão ramificado de evolução significa que um tumor é melhor pensado como uma árvore de clones relacionados do que como um único genótipo.

Heterogeneidade Espacial

Estudos de sequenciamento multirregional mostraram que diferentes partes do mesmo tumor podem carregar diferentes mutações subclonais e que um driver presente em uma região pode estar ausente em outra.

Uma biópsia com agulha única coleta amostras de um pequeno volume e pode, portanto, perder subclones que são clinicamente importantes, por exemplo, uma mutação de resistência presente apenas em uma área.

Heterogeneidade Temporal

O tratamento aplica pressão seletiva. Uma terapia pode reduzir o volume sensível de um tumor enquanto um pequeno subclone resistente se expande, de modo que o genótipo dominante do tumor na progressão difere daquele no momento do diagnóstico.

É por isso que repetir a biópsia ou testar o DNA do tumor circulante na progressão é muitas vezes mais informativo do que confiar no resultado original.

Drivers Clonais vs Subclonais

Se uma alteração é clonal ou subclonal afeta sua interpretação. Um driver clonal é um alvo presente em todas as células cancerígenas; uma alteração subclonal pode ser responsável apenas por parte da doença e atingi-la pode deixar outros clones crescerem.

Algumas análises, por exemplo da carga mutacional tumoral como um biomarcador de imunoterapia, sugerem que a fração clonal do sinal é mais importante do que o total.

Notas de Interpretação

Um resultado negativo para uma mutação específica não garante que ela esteja ausente em outras partes do tumor, particularmente em uma amostra pequena ou de local único.

Quando disponível, a fração alélica variante e qualquer estimativa de clonalidade ajudam a avaliar se um achado representa o tumor inteiro ou uma fração dele.

Principais conclusões

• ·Os tumores evoluem como árvores ramificadas de clones relacionados, e não como genótipos únicos.
• ·Diferentes regiões tumorais podem carregar diferentes mutações subclonais.
• ·O tratamento seleciona subclones resistentes, alterando o tumor ao longo do tempo.
• ·Drivers clonais estão presentes em todas as células cancerígenas; os subclonais não são.