DNMT3A e TET2 na hematopoiese clonal

Dois reguladores de metilação opostos

DNMT3A adiciona grupos metil à citosina para estabelecer padrões de metilação do DNA. O TET2 inicia o processo de remoção oxidando a 5-metilcitosina. Mutações com perda de função em qualquer um dos genes alteram o equilíbrio da metilação do DNA nas células-tronco do sangue e alteram os genes que elas expressam.

O resultado é uma célula-tronco que se auto-renova de forma ligeiramente mais eficiente do que suas vizinhas. Ao longo dos anos, esta modesta vantagem permite que os seus descendentes constituam uma fração mensurável das células sanguíneas circulantes.

O que CHIP é e o que não é

CHIP é definido como um clone conduzido por uma mutação associada à leucemia em uma fração de alelo variante de pelo menos 2 por cento, em alguém com contagens sanguíneas normais e sem câncer no sangue. Cerca de 80 por cento do CHIP envolve DNMT3A, TET2 ou ASXL1.

CHIP é comum com a idade, presente em cerca de 10 por cento ou mais das pessoas com mais de 70 anos. Ele acarreta um pequeno risco de progressão para um câncer no sangue, da ordem de meio por cento a um por cento ao ano, de modo que a maioria das pessoas com CHIP nunca desenvolve um.

Associações Não-Cancerígenas

O CHIP tem sido associado a um aumento de aproximadamente duas vezes no risco cardiovascular, independente dos fatores de risco tradicionais, que se acredita agir através de um estado pró-inflamatório impulsionado pelas células imunológicas mutantes. Também foram relatadas associações com lesão renal e com desfechos em insuficiência cardíaca e estenose aórtica.

Estas são associações em nível populacional de estudos epidemiológicos. Não existe tratamento estabelecido para o CHIP em si, e muitas vezes é um achado incidental em um tumor ou em um teste de sequenciamento da linha germinativa.

Por que é importante para a interpretação de testes

Como o sangue é a fonte usual de DNA da linha germinativa, uma mutação CHIP pode aparecer em um teste de câncer hereditário e ser mal interpretada como linha germinativa, ou aparecer no DNA do tumor circulante e ser atribuída erroneamente ao tumor. Uma fração alélica de variante baixa e um gene típico de CHIP são pistas.

O teste pareado de um tecido não sanguíneo pode resolver a ambiguidade quando for importante.

CHIP e tratamento de câncer

O CHIP cruza com a oncologia de duas maneiras práticas. A quimioterapia e a radioterapia citotóxicas podem dar uma vantagem competitiva aos clones CHIP mutantes TP53 ou PPM1D, e as neoplasias mieloides relacionadas à terapia às vezes remontam a um clone que foi detectável antes do tratamento. Esta é a razão pela qual o CHIP chama a atenção ao planejar o tratamento em pacientes que podem precisar de anos de acompanhamento.

Para uma pessoa que tenha CHIP incidentalmente, a resposta usual é um hemograma completo e uma revisão clínica, em vez de qualquer intervenção específica, com encaminhamento hematológico reservado para características de alto risco, como um clone grande, múltiplas mutações ou contagens sanguíneas baixas inexplicáveis.

Principais conclusões

• ·As mutações DNMT3A e TET2 são os impulsionadores mais comuns da hematopoiese clonal relacionada à idade.
• ·CHIP significa um clone de células sanguíneas sem câncer no sangue, com uma baixa taxa anual de progressão.
• ·Mutações CHIP podem confundir testes de linha germinativa e de DNA tumoral circulante e são frequentemente incidentais.