Neoantígenos e Imunogenicidade Tumoral

Da mutação ao peptídeo exibido

Para que uma mutação gere um neoantígeno, o gene alterado deve ser expresso, a proteína deve ser processada em peptídeos, pelo menos um peptídeo deve se ligar às moléculas HLA específicas do paciente e uma célula T com um receptor correspondente deve existir e não ser tolerada. Cada etapa remove candidatos, de modo que as contagens previstas de neoantígenos excedem em muito o número que provoca uma resposta real.

Inserções e deleções de frameshift, que criam longos trechos de novas sequências, tendem a ser mais imunogênicas por mutação do que substituições de base única.

Por que a carga mutacional se correlaciona com a resposta

Mais mutações geralmente significam mais chances de produzir um neoantígeno forte, que é a razão mecanicista pela qual a carga mutacional do tumor e a deficiência de reparo de incompatibilidade estão associadas ao benefício do inibidor de checkpoint em vários tipos de câncer.

A relação é estatística, não determinística. Alguns tumores de alta carga não respondem, e alguns tumores de baixa carga, sim, porque a resposta também depende da apresentação do antígeno, do repertório de células T e do microambiente tumoral.

Neoantígenos clonais versus subclonais

Um neoantígeno presente em cada célula tumoral (clonal) é um alvo melhor do que um presente em apenas um subconjunto (subclonal), porque o direcionamento de um antígeno subclonal deixa as células negativas para o antígeno crescerem novamente. Tumores com muitos neoantígenos subclonais, muitas vezes provenientes de processos mutacionais em andamento, respondem menos bem.

Esta é uma razão pela qual uma única biópsia pode deturpar a paisagem imunogênica de um tumor heterogêneo.

Uso Terapêutico

Vacinas contra o câncer personalizadas e terapias selecionadas de células T visam direcionar a imunidade contra neoantígenos individuais, e ensaios de fase inicial em melanoma e câncer de pâncreas mostraram respostas imunológicas. Estes permanecem em investigação.

A predição de neoantígenos também ainda não é um ensaio clínico padronizado; a carga mutacional do tumor e o status de reparo de incompatibilidade são os proxies validados no uso rotineiro.

O que isso significa para um relatório e um ensaio

Para cuidados de rotina, o conceito de neoantígeno é aplicado através de seus proxies. Uma alta carga mutacional tumoral ou um resultado deficiente no reparo de incompatibilidade é usado para considerar um inibidor de checkpoint, com base no raciocínio de que mais mutações significam mais chances de um neoantígeno forte. Tumores ricos em frameshift, como aqueles com instabilidade de microssatélites, são desproporcionalmente imunogênicos para sua contagem de mutações.

O direcionamento direto do neoantígeno é território experimental. Vacinas de mRNA personalizadas que codificam os neoantígenos previstos de um paciente, administradas com um inibidor de checkpoint, mostraram sinais de sobrevivência livre de recidiva no melanoma ressecado e respostas imunológicas no câncer de pâncreas. A elegibilidade para estes estudos depende de tecido adequado, de um espaço de produção e de uma contagem mínima prevista de neoantígenos.

Principais conclusões

• ·Neoantígenos são peptídeos derivados de mutação que as células T podem reconhecer como estranhos.
• ·Apenas uma pequena fração dos neoantígenos previstos tornam-se alvos imunológicos eficazes.
• ·Neoantígenos clonais e maior carga mutacional estão associados a uma melhor resposta do inibidor de checkpoint.