Perda de JAK1/JAK2 e resistência à sinalização de interferon à imunoterapia

O Circuito Interferon-Gama

O interferon gama liga seu receptor na célula tumoral, ativando as quinases associadas ao receptor JAK1 e JAK2, que fosforilam STAT1. O STAT1 então conduz a transcrição de centenas de genes, incluindo aqueles do MHC de classe I e II, a maquinaria de processamento de antígenos e PD-L1.

A perda de JAK1 ou JAK2 interrompe este circuito. A célula tumoral não pode mais ser forçada a exibir mais antígeno ou a parar em resposta a um ataque de células T.

Resistência Primária e Adquirida

Mutações homozigóticas de perda de função JAK1 ou JAK2 foram identificadas em melanomas que recidivaram após uma resposta inicial ao bloqueio de PD-1, com o clone mutante se expandindo sob tratamento. Os defeitos da via JAK também são encontrados em tumores que nunca respondem, uma forma de resistência primária.

Como a sinalização de interferon também induz PD-L1, um tumor deficiente em JAK pode apresentar PD-L1 baixo apesar de estar infiltrado por células T, o que pode induzir em erro a interpretação do biomarcador.

Um caminho de dois gumes

A sinalização de interferon é principalmente antitumoral, mas a exposição crônica de baixo nível de interferon também pode regular positivamente ligantes inibitórios e promover resistência, de modo que a via não é uniformemente benéfica.

Não existe uma maneira aprovada de restaurar a capacidade de resposta do interferon em um tumor deficiente em JAK, e o teste de mutação de JAK ainda não é um ensaio preditivo padrão.

Lendo junto com um resultado PD-L1

A armadilha prática é a má interpretação dos biomarcadores. Um tumor deficiente em JAK1 ou JAK2 não pode regular positivamente o PD-L1 em ​​resposta ao interferon, portanto pode pontuar PD-L1-baixo mesmo quando fortemente infiltrado por células T. Um resultado baixo de PD-L1 em ​​um tumor inflamado, ou uma não resposta inesperada, é uma razão para procurar um defeito na apresentação do antígeno ou na via do interferon no sequenciamento.

Não existe tratamento que repare a via, portanto o manejo se concentra na escolha de terapias que não dependem de respostas de interferon tumoral - como biespecíficos de redirecionamento de células T ou, na doença certa, células T CAR - e no reconhecimento de que é improvável que a imunoterapia combinada supere uma perda genética grave.

Principais conclusões

• ·JAK1 e JAK2 transmitem sinais de interferon-gama que aumentam a apresentação de antígeno tumoral.
• ·Mutações JAK com perda de função causam resistência primária e adquirida ao inibidor de checkpoint.
• ·A deficiência de JAK pode produzir baixa coloração de PD-L1 apesar da infiltração de células T, complicando o uso de biomarcadores.