Perda de heterozigosidade HLA: perda de metade do repertório de apresentação

Uma fuga mais sutil do que a perda total

Manter um haplótipo HLA permite que a célula tumoral retenha alguma apresentação de antígeno, evitando o ataque de células assassinas naturais que segue a perda completa de classe I do MHC, ao mesmo tempo que diminui a capacidade de apresentar qualquer neoantígeno restrito aos alelos deletados.

Em um estudo de câncer de pulmão, a perda de heterozigosidade de HLA estava presente em uma grande fração de tumores e era frequentemente subclonal, indicando que é uma adaptação contínua à pressão imunológica em vez de um único evento precoce.

Por que é fácil perder

As ferramentas padrão de número de cópias têm dificuldade no locus HLA porque a região é muito polimórfica e as sequências dos diferentes genes são semelhantes. Algoritmos dedicados que usam o tipo de HLA da linha germinativa do paciente são necessários para determinar com segurança a perda específica do alelo.

Isto significa que a perda de heterozigosidade de HLA pode estar presente, mas não relatada por um painel tumoral de rotina.

Consequências para a previsão de neoantígenos

Os pipelines de predição de neoantígenos assumem que um tumor pode apresentar peptídeos em todos os alelos HLA de uma pessoa. Se um haplótipo for eliminado, as previsões contra esses alelos são discutíveis e o verdadeiro repertório apresentável do tumor é menor do que parece.

A contabilização da perda de HLA melhora a correlação entre a imunogenicidade prevista e a pressão imunológica real, mas esse refinamento é principalmente uma técnica de pesquisa até agora.

Onde fica na prática

A perda de heterozigosidade de HLA não é testada em oncologia de rotina e nenhum tratamento é selecionado para ela. Seu principal valor é explicativo: é uma das razões pelas quais um tumor com uma alta carga prevista de neoantígenos e infiltração visível de células T ainda pode escapar da imunidade e falhar em um inibidor de checkpoint.

Para ensaios direcionados a neoantígenos isso é mais importante, porque uma vacina ou produto de células T direcionado a um peptídeo restrito a um alelo deletado seria inerte. Os pipelines de pesquisa incorporam cada vez mais a chamada HLA específica do alelo por esse motivo, e a mesma informação ajuda a explicar por que a pressão imunológica dentro de um tumor é desigual.

Principais conclusões

• ·A perda de heterozigosidade do HLA exclui um haplótipo HLA parental, estreitando a apresentação do antígeno.
• ·Ele retém MHC classe I parcial, evitando o ataque de células assassinas naturais, e é frequentemente subclonal.
• ·Requer detecção especializada e, quando presente, diminui o verdadeiro repertório de neoantígenos do tumor.