Mutações de Histona H3 G34 em Glioma Pediátrico de Alto Grau

Um efeito local e não global

A glicina 34 fica próxima à lisina 36. Uma substituição volumosa em G34 prejudica a deposição e a leitura da metilação de H3K36 na mesma cauda de histona, alterando a transcrição e o splicing de uma forma que é mais restrita localmente do que o efeito de K27M em todo o genoma.

Gliomas mutantes G34 frequentemente carregam alterações adicionais em TP53 e ATRX, e a maioria mantém seus telômeros através do mecanismo alternativo de alongamento de telômeros.

Distintividade Clínica e Molecular

Esses tumores são hemisféricos, ocorrem em uma idade um pouco mais avançada que os tumores K27M e formam um grupo distinto pelo perfil de metilação do DNA. Eles são agora reconhecidos como um tipo de tumor separado, glioma hemisférico difuso, mutante H3 G34, na classificação da OMS.

Os resultados são ruins, mas em média um pouco menos rapidamente fatais do que para o glioma difuso da linha média.

Recursos de reparo e imunológicos

Modelos de laboratório indicam que a mutação G34 regula negativamente as vias de reparo do DNA, aumentando a sensibilidade ao dano ao DNA e aos inibidores da resposta ao dano, e que a instabilidade genômica resultante pode ativar a sinalização imune inata através da via cGAS-STING.

Estas são observações pré-clínicas que estão sendo exploradas como estratégias de combinação com radioterapia, e não como tratamentos atuais.

Diagnóstico e o que ele muda

O diagnóstico baseia-se na detecção da substituição G34R ou G34V por sequenciamento, apoiado pelo perfil de metilação do DNA que coloca o tumor em sua própria classe e pelos achados acompanhantes frequentes da mutação TP53 e ATRX. A distinção de outros gliomas pediátricos de alto grau é importante principalmente para o prognóstico e alocação do ensaio.

Como a maioria dos tumores G34 usam alongamento alternativo de telômeros e mostram capacidade reduzida de reparo de DNA em modelos, eles são candidatos a ensaios que combinam radioterapia com inibidores de resposta a danos, e a metilação do promotor MGMT é avaliada como seria no glioblastoma adulto para informar o uso do agente alquilante.

Principais conclusões

• ·Mutações H3.3 G34R/V interrompem a metilação de H3K36 próxima, um efeito mais local do que K27M.
• ·Os gliomas mutantes G34 são hemisféricos, frequentemente alterados por TP53 e ATRX e normalmente usam ALT.
• ·Trabalhos pré-clínicos ligam a mutação G34 ao reparo prejudicado do DNA e à ativação imunológica cGAS-STING.