HIF-1alfa vs HIF-2alfa: Fatores de hipóxia relacionados, mas distintos

Um Mecanismo Regulatório Compartilhado

Tanto o HIF-1alfa quanto o HIF-2alfa (codificado por EPAS1) fazem parceria com o HIF-1beta e, em oxigênio normal, são marcados para destruição. As prolil hidroxilases adicionam grupos hidroxila que permitem que a proteína VHL os direcione para degradação.

Quando o oxigênio está baixo, ou quando o VHL é perdido, as subunidades alfa são estabilizadas, entram no núcleo e ativam genes de resposta à hipóxia.

Diferentes genes alvo e tempo

O HIF-1alfa impulsiona fortemente os genes para a glicólise e a adaptação metabólica aguda e tende a dominar a resposta precoce à hipóxia. O HIF-2alfa impulsiona mais fortemente o VEGFA, a eritropoietina e os genes ligados ao stemness e à invasão, e tende a sustentar a sinalização durante a hipóxia crônica.

Os dois também podem ter efeitos opostos em alguns alvos, incluindo a atividade MYC, portanto, não são simplesmente redundantes.

Contexto de Tecido e Tumor

A expressão de HIF-2alfa é mais restrita, proeminente no endotélio, células intersticiais renais, hepatócitos e alguns outros tecidos. No carcinoma de células renais de células claras, a perda de VHL é quase universal e o HIF-2alfa é o principal fator oncogênico, enquanto o HIF-1alfa pode atuar como um supressor tumoral nesse câncer específico.

Em muitos outros tipos de tumor, o HIF-1alfa é o fator pró-tumoral mais proeminente, portanto o equilíbrio depende do contexto.

HIF-2alfa como alvo de medicamento

Belzutifan é um inibidor de HIF-2alfa de molécula pequena que bloqueia sua dimerização com HIF-1beta. É aprovado para carcinoma de células renais associado à doença de VHL e alguns outros tumores associados a VHL, e para alguns pacientes com carcinoma de células renais de células claras esporádico avançado.

Anemia e hipóxia são efeitos no alvo, refletindo o papel normal do HIF-2alfa na produção de eritropoietina.

Notas de Interpretação

Variantes de ganho de função da linha germinativa EPAS1 (HIF-2alfa) causam síndromes raras com paraganglioma, policitemia e somatostatinoma, que é um contexto distinto da sinalização esporádica de hipóxia tumoral.

A imunocoloração ou assinaturas de HIF em um relatório de tumor descrevem a atividade da via e não são testes preditivos independentes fora do cenário específico do câncer renal.

Principais conclusões

• ·HIF-1alfa e HIF-2alfa compartilham regulação dependente de VHL, mas ativam diferentes conjuntos de genes.
• ·HIF-1alfa favorece a adaptação glicolítica aguda; O HIF-2alfa favorece o VEGFA, a eritropoietina e as respostas crônicas.
• ·No carcinoma de células renais de células claras, o HIF-2alfa é o condutor oncogênico e o belzutifan tem como alvo ele.
• ·O equilíbrio pró-tumoral entre os dois é específico do tecido.