VEGFA vs VEGFR2: Ligante e Receptor na Angiogênese Tumoral

A Família VEGF

A família VEGF inclui VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD e fator de crescimento placentário, atuando através de três receptores, VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3. O VEGFA é o impulsionador dominante do crescimento de novos vasos sanguíneos; O VEGFC e o VEGFD atuam principalmente nos vasos linfáticos através do VEGFR3.

O próprio VEGFA existe em diversas formas de splice que diferem na forma como se ligam firmemente à matriz extracelular versus se difundem livremente, moldando o gradiente que orienta o surgimento dos vasos.

VEGFR2: O Receptor Principal de Sinalização

VEGFR2 (também chamado de KDR) é um receptor de tirosina quinase em células endoteliais. A ligação do VEGFA causa dimerização e autofosforilação do receptor, ativando vias que impulsionam a proliferação endotelial, migração, sobrevivência e aumento da permeabilidade vascular.

O VEGFR1 se liga ao VEGFA com maior afinidade, mas com fraca atividade de quinase e acredita-se que atue parcialmente como um chamariz que ajusta o quanto o VEGFA atinge o VEGFR2.

O que ativa o VEGFA em tumores

A hipóxia é o gatilho clássico: os fatores de transcrição de HIF aumentam diretamente a expressão de VEGFA quando o oxigênio está baixo. A sinalização oncogênica através de RAS, PI3K e outros, juntamente com citocinas inflamatórias, também aumenta o VEGFA.

O resultado é a mudança angiogênica, onde um tumor em crescimento passa de inativo para vascularizado.

Medicamentos direcionados a cada lado

Os agentes do lado do ligante incluem o anticorpo anti-VEGFA bevacizumabe e o receptor chamariz aflibercept, que limpam o VEGF circulante. Os agentes do lado do receptor incluem o anticorpo anti-VEGFR2 ramucirumabe e muitos inibidores de tirosina-quinase de moléculas pequenas (sunitinibe, sorafenibe, lenvatinibe, cabozantinibe e outros) que bloqueiam o VEGFR2 e geralmente várias quinases relacionadas.

O benefício varia amplamente de acordo com o tipo de tumor, e esses medicamentos são geralmente usados ​​em combinação ou em ambientes específicos, em vez de universalmente.

Notas de Interpretação

Não existe nenhum biomarcador preditivo estabelecido e amplamente utilizado para terapia anti-VEGF; os níveis circulantes de VEGF e a densidade de microvasos tumorais não se mostraram confiáveis ​​para a seleção do tratamento.

Um relatório que menciona a expressão ou amplificação de VEGFA descreve a biologia do tumor e não deve ser lido como uma recomendação direta de tratamento.

Principais conclusões

• ·VEGFA é o principal ligante pró-angiogênico; VEGFR2 transporta a maior parte do sinal.
• ·A hipóxia (via HIF) e a sinalização oncogênica aumentam o VEGFA tumoral.
• ·Os medicamentos têm como alvo o ligante (bevacizumabe, aflibercept) ou o receptor (ramucirumabe, TKIs).
• ·Nenhum biomarcador preditivo confiável para terapia anti-VEGF está em uso rotineiro.