Sinalização de Angiopoietina-TIE2: Estabilização e Desestabilização de Vasos

O receptor e seus ligantes

TIE2 (codificado por TEK) é um receptor tirosina quinase expresso principalmente em células endoteliais, com níveis mais baixos em alguns pericitos e monócitos. Seus ligantes, as angiopoietinas, são produzidos em grande parte por células perivasculares e estromais.

A angiopoietina-1 (ANG1) é um forte ativador de TIE2; a angiopoietina-2 (ANG2) depende do contexto e frequentemente atua para bloquear a ANG1.

ANG1: Mantendo as embarcações silenciosas

A sinalização de ANG1 através de TIE2 promove a sobrevivência endotelial, estreita as junções célula-célula e suporta a cobertura de pericitos. O efeito geral é um vaso maduro, estável e de baixa permeabilidade.

É por isso que a atividade de ANG1-TIE2 está associada à normalização dos vasos e à redução de vazamentos.

ANG2: Afrouxamento de Vasos

ANG2 é armazenado em corpos endoteliais de Weibel-Palade e liberado rapidamente na ativação. Ao competir com ANG1 no TIE2, desestabiliza os vasos, permitindo-lhes brotar na presença de VEGF ou regredir na sua ausência.

Em tumores e na inflamação, a ANG2 é fortemente regulada positivamente, promovendo uma vasculatura instável e permeável e ajudando a recrutar monócitos pró-angiogênicos.

Visando o Caminho

Como o ANG2 aumenta quando o VEGF é bloqueado e contribui para a fuga, a inibição dupla foi testada. O anticorpo biespecífico faricimabe tem como alvo tanto o VEGFA quanto o ANG2 e é aprovado para doenças vasculares da retina; em oncologia, agentes como o trebananib (um pepticorpo neutralizador da angiopoietina) demonstraram benefícios limitados.

No geral, os medicamentos direcionados à angiopoietina têm sido mais bem-sucedidos nas doenças oculares do que no câncer até o momento.

Notas de Interpretação

Mutações de ativação somática de TEK (TIE2) causam malformações venosas, uma anomalia vascular benigna distinta da angiogênese tumoral.

Os níveis de angiopoietina são estudados como candidatos a biomarcadores, mas não são usados para seleção de tratamento na prática oncológica de rotina.

Principais conclusões

• ·TIE2 controla a estabilidade da embarcação; ANG1 o ativa, ANG2 geralmente o antagoniza.
• ·ANG1 torna os vasos quiescentes e maduros; ANG2 os desestabiliza para remodelação.
• ·A regulação positiva de ANG2 tumoral promove vasos instáveis e escape de anti-VEGF.
• ·O bloqueio duplo de VEGF/ANG2 é estabelecido em doenças oculares, menos no câncer.