Angiogênese tumoral: como os cânceres constroem um suprimento de sangue

A Mudança Angiogênica

Tumores pequenos podem persistir sem seus próprios vasos, contando com difusão. O crescimento além de aproximadamente um a dois milímetros cria hipóxia e limitação de nutrientes, inclinando a balança dos fatores pró e antiangiogênicos em direção ao crescimento dos vasos.

Esta transição, a troca angiogênica, é considerada uma etapa discreta na progressão do tumor e é impulsionada substancialmente pela indução de VEGFA mediada por HIF.

Angiogênese brotando

Na rota melhor caracterizada, um gradiente de VEGF seleciona uma célula de ponta que conduz um novo broto, enquanto as células do caule vizinhas proliferam atrás dela. A sinalização Notch entre as células endoteliais reforça a decisão ponta versus pedúnculo.

Novos brotos se conectam para formar alças, os lúmens se abrem e os pericitos são recrutados para estabilizar o vaso. Nos tumores, esse processo é caótico e nunca se completa totalmente.

Sem Brotação e Rotas Alternativas

Os vasos também podem se expandir por intussuscepção, onde um vaso existente se divide em dois, e os tumores podem incorporar células derivadas da medula óssea ou recrutar vasos hospedeiros existentes por cooptação.

Alguns tumores formam canais revestidos por células tumorais em vez de endotélio, chamado mimetismo vasculogênico. Estas vias alternativas são menos dependentes do VEGF e contribuem para a resistência aos medicamentos anti-VEGF.

Por que os vasos tumorais são anormais

A vasculatura tumoral é permeável, tortuosa, com perfusão irregular e mal coberta por pericitos. Isto aumenta a pressão intersticial, cria bolsas hipóxicas e prejudica a administração de medicamentos e células imunológicas.

A hipótese de normalização dos vasos propõe que a terapia antiangiogênica cuidadosamente dosada pode transitoriamente tornar os vasos mais normais, melhorando a perfusão e o efeito da quimioterapia ou imunoterapia administrada em conjunto.

Implicações terapêuticas

Os medicamentos antiangiogênicos são estabelecidos em vários tipos de câncer, mas raramente são curativos por si só, e os tumores se adaptam regulando positivamente fatores pró-angiogênicos alternativos ou mudando para vascularização independente de VEGF.

As combinações com imunoterapia são uma área ativa, baseada em parte na ideia de que melhorar a vasculatura também melhora o acesso às células imunológicas.

Principais conclusões

• ·A troca angiogênica é uma etapa discreta impulsionada em grande parte pela hipóxia e VEGFA.
• ·A angiogênese de brotação usa uma decisão ponta/haste controlada por Notch.
• ·Os tumores também utilizam intussuscepção, cooptação de vasos e mimetismo vasculogênico.
• ·Vasos tumorais anormais prejudicam a distribuição de medicamentos e células imunológicas, motivando estratégias de normalização.