Resistência à terapia antiangiogênica: por que os tumores se adaptam

Mudança para outros fatores angiogênicos

Quando a sinalização de VEGF é bloqueada, os tumores e seu estroma frequentemente regulam positivamente mediadores pró-angiogênicos alternativos, como FGF2, fator de crescimento placentário, angiopoietina-2 e fator de crescimento de hepatócitos.

Estes sustentam o crescimento dos vasos através de receptores paralelos, o que é parte da justificativa para inibidores de tirosina-quinase multialvo e para combinações.

Ignorando completamente a angiogênese

Alguns tumores, particularmente no fígado, pulmão e cérebro, crescem ao longo e ao redor de vasos hospedeiros pré-existentes sem induzir novos, um processo denominado cooptação de vasos. Tais tumores são intrinsecamente menos sensíveis aos medicamentos anti-VEGF.

O mimetismo vasculogênico, onde as próprias células tumorais formam canais condutores de fluidos, é outra via independente de VEGF.

Recrutamento de células de apoio

A pressão antiangiogênica e a hipóxia que ela pode causar recrutam células mieloides derivadas da medula óssea, macrófagos associados ao tumor e neutrófilos para o tumor. Essas células fornecem sinais pró-angiogênicos e imunossupressores.

Fibroblastos e pericitos associados ao câncer também mudam de maneiras que apoiam a sobrevivência dos vasos e a invasão tumoral.

Alterações Adaptativas em Células Tumorais

A perfusão reduzida seleciona células tumorais que toleram hipóxia e baixos nutrientes, alterando o metabolismo e, às vezes, aumentando a invasividade e a disseminação metastática em modelos pré-clínicos.

Isto levantou a questão de saber se a poda agressiva dos vasos pode, em alguns contextos, piorar o comportamento da doença, o que é um argumento para a abordagem de normalização dos vasos com dosagem moderada.

Notas de Interpretação

Não existe nenhum teste molecular validado que preveja quais tumores resistirão à terapia antiangiogênica, portanto, as decisões de tratamento baseiam-se no tipo de tumor e na evidência do ensaio.

A progressão em um medicamento anti-VEGF reflete a adaptação biológica em vez de uma simples mutação de resistência liga/desliga, de modo que o conceito difere da resistência a inibidores de quinase direcionados.

Principais conclusões

• ·Os tumores resistem à terapia anti-VEGF regulando positivamente fatores angiogênicos alternativos.
• ·A cooptação de vasos e o mimetismo vasculogênico ignoram inteiramente o crescimento de novos vasos.
• ·As células mieloides e estromais recrutadas sustentam os vasos e suprimem a imunidade.
• ·Nenhum preditor molecular de resistência antiangiogênica está em uso clínico de rotina.