Reguladores de Apoptose em Câncer

Proteína antiapoptótica da família BCL2 que restringe a permeabilização da membrana externa mitocondrial. Venetoclax inibe diretamente o BCL2; o rótulo atual da FDA cobre populações definidas de LLC/SLL e tratamento combinado em uma população definida de LMA recém-diagnosticada, e não em mieloma múltiplo.

Ativa BAX, PUMA e NOXA pró-apoptóticos em resposta a danos irreparáveis ​​no DNA, mudando o equilíbrio da família BCL2 em direção à permeabilização mitocondrial e ao início da cascata de caspases. A p53 é perdida em mais de 50% dos cânceres, em parte porque impulsiona a apoptose de forma tão eficaz.

Serina/treonina quinase que bloqueia a apoptose fosforilando BAD (evitando a dissociação de BCL2), inativando FOXO3a (um fator de transcrição pró-apoptótico) e ativando MDM2 para degradar p53. Centro central pró-sobrevivência na via PI3K.

Opõe-se à sinalização de sobrevivência PI3K/AKT; sua perda libera atividade antiapoptótica constitutiva dirigida por AKT. A perda de função do PTEN é uma das rotas mais diretas para a resistência à apoptose, afetando aproximadamente 30% dos glioblastomas e cânceres de próstata.

Sob hipóxia, regula transcricionalmente BCL2 e MCL1 anti-apoptóticos enquanto regula negativamente a liberação de citocromo c, permitindo que as células tumorais sobrevivam ao microambiente com baixo teor de oxigênio. O HIF-1α conduz simultaneamente o VEGFA para resgate angiogênico.

STAT3 constitutivamente ativo impulsiona a expressão de BCL-XL, MCL1 e survivina em células tumorais, criando um programa antiapoptótico a jusante da ativação de JAK. A sua combinação de resultados proliferativos e de sobrevivência torna o STAT3 um oncogene particularmente potente.

Paradoxalmente, sensibiliza as células para a apoptose como uma salvaguarda supressora de tumor. Esta apoptose induzida por oncogene requer co-mutações - normalmente amplificação de BCL2, perda de p53 ou superexpressão de MCL1 - para que as células cancerígenas que superexpressam MYC sobrevivam.

mTORC2 fosforila e ativa totalmente AKT em Ser473, contribuindo para a sinalização de sobrevivência. A rapamicina/everolimus bloqueia o mTORC1, mas pode paradoxalmente ativar a AKT através do alívio de feedback do IRS-1; inibidores duplos de PI3K/mTOR visam suprimir ambos os braços.

Além da angiogênese, o VEGFA promove a sobrevivência de células tumorais através da sinalização VEGFR1/2 autócrina que ativa PI3K/AKT diretamente em células cancerígenas. As terapias anti-VEGF podem, portanto, ter efeitos antiangiogênicos e pró-apoptóticos.