Genes de Reparo de DNA em Câncer e Doenças Herdadas

Ajuda a coordenar a recombinação homóloga em quebras de fita dupla de DNA com PALB2, BRCA2 e RAD51. Alterações prejudiciais na linha germinativa ou no tumor podem criar deficiência de recombinação homóloga, mas as evidências do inibidor de PARP e a linguagem de aprovação permanecem específicas do câncer e do regime.

A quinase sensora de quebra de fita dupla primária, ativada pelo complexo MRN e iniciando uma cascata de fosforilação que coordena o reparo de HR, pontos de verificação do ciclo celular e apoptose. A perda causa ataxia-telangiectasia com extrema radiossensibilidade.

Além de seu papel de fosfatase lipídica, o PTEN localiza-se no núcleo, onde contribui para a estabilidade cromossômica e para o reparo de quebra de fita dupla de DNA, facilitando a retenção de RAD51. A perda nuclear de PTEN está associada à instabilidade genômica independente da AKT.

Componente central do complexo de reparo de incompatibilidade MutLα que corrige incompatibilidades de base e pequenos loops de inserção/exclusão do deslizamento de replicação. A perda bialélica causa instabilidade de microssatélites (MSI alto), um biomarcador para a sensibilidade do inibidor do ponto de verificação PD-1.

CHK2 quinase ativada por ATM que reforça o ponto de verificação de dano ao DNA através da fosforilação de p53 Ser20 e ativação de BRCA1. Gene de predisposição moderada ao câncer; A variante CHEK2 1100delC é um alelo recorrente de risco de câncer de mama.

p14ARF codificado por CDKN2A sequestra MDM2 no nucléolo em resposta à sinalização oncogênica, estabilizando p53 para apoptose ou indução de senescência. Isto posiciona o CDKN2A como uma ligação entre o estresse de replicação, a ativação do p53 e a resposta ao dano no DNA.

A atividade de mTORC1 coordena a resposta celular ao dano ao DNA modulando a tradução dependente de cap; a atividade excessiva de mTOR pode substituir a supressão da tradução induzida por danos no DNA, reduzindo a eficiência do reparo e promovendo a instabilidade genômica em alguns contextos.

A hipóxia via HIF-1α suprime a expressão dos principais fatores de reparo de DNA, incluindo BRCA1, RAD51 e MLH1, criando BRCAness transitório e instabilidade de microssatélites em regiões tumorais hipóxicas - uma ligação mecanicista entre o microambiente tumoral e a heterogeneidade mutacional.

Ativa transcricionalmente genes de reparo de DNA, incluindo DDB2 (NER) e XPC após dano UV, e GADD45 para reparo global do genoma. A capacidade da p53 de pausar o ciclo celular até que o reparo esteja completo é tão importante quanto sua função apoptótica para manter a integridade do genoma.