Нечастые мутации EGFR: G719X, S768I и L861Q.

Основные необычные мутации

G719X относится к заменам в кодоне 719 в экзоне 18 (G719A, G719S, G719C). S768I находится в экзоне 20, но, в отличие от вставок экзона 20, сохраняет чувствительность к некоторым ингибиторам. L861Q находится в экзоне 21, рядом с L858R.

Вместе они составляют примерно от 7 до 10 процентов случаев немелкоклеточного рака легких с мутацией EGFR.

Чувствительность к лекарственному средству

Эти мутации активируют EGFR, но на карман связывания лекарственного средства воздействуют иначе, чем при классических мутациях. Наблюдательные и объединенные анализы показывают, что необратимый ингибитор второго поколения афатиниб обладает полезной активностью и в некоторых регионах имеет специфическую метку для G719X, S768I и L861Q.

Осимертиниб третьего поколения также обладает активностью против этих мутаций в исследованиях и сериях случаев, хотя доказательная база меньше, чем для классических мутаций.

Сложные мутации

Необычные мутации EGFR часто встречаются вместе, например G719X с S768I или G719X с L861Q. Реакция сложной мутации может отличаться от каждого компонента по отдельности.

Сложная мутация, включающая классическую сенсибилизирующую мутацию, обычно ведет себя как классическая мутация; комбинации только редких мутаций менее предсказуемы.

Обнаружение

Широкое секвенирование следующего поколения надежно обнаруживает эти мутации. Некоторые панели целевой ПЦР включают распространенные, но не все распространенные мутации, поэтому ограниченная отрицательная панель не исключает их полностью.

Точные аминокислотные замены имеют значение, поэтому в отчетах должен быть указан конкретный вариант, а не только категория.

Примечания по интерпретации

S768I изолированно не следует путать со вставкой экзона 20; несмотря на то, что оба находятся в экзоне 20, их чувствительность к лекарствам различается.

Выбор лечения редких мутаций индивидуален и основан на меньшей доказательной базе, чем для классических мутаций EGFR.

Ключевые выводы

• ·G719X, S768I и L861Q представляют собой сенсибилизирующие мутации EGFR, отличные от делеций экзона 19 и L858R.
• ·Афатиниб имеет для них особые показания; осимертиниб также проявляет активность.
• ·Они часто возникают в виде сложных мутаций, которые изменяют ожидаемый ответ.
• ·S768I не является инсерцией экзона 20, несмотря на его местоположение.