Вставки экзона 20 EGFR: отдельная группа при раке легких

Что это такое

Экзон 20 EGFR кодирует часть киназного домена сразу после С-спирали. Вставки здесь добавляют одну или несколько аминокислот, чаще всего между кодонами 762 и 774. Описаны десятки различных вставок.

На их долю приходится примерно от 5 до 12 процентов немелкоклеточного рака легких с мутацией EGFR, что делает их третьей наиболее распространенной категорией после делеций экзона 19 и L858R.

Почему они ведут себя по-разному

Большинство вставок экзона 20 активируют киназу, фиксируя С-спираль в активном положении без существенного увеличения кармана, связывающего лекарственное средство. В результате классические ингибиторы EGFR первого и второго поколения плохо связываются, поэтому уровень ответа низкий.

Единственным исключением является вставка A763_Y764insFQEA вблизи начала экзона 20, которая ведет себя больше как классическая сенсибилизирующая мутация.

Обнаружение

Многие вставки экзона 20 пропускаются с помощью анализов «горячих точек» на основе ПЦР, разработанных для делеций экзона 19 и L858R. Секвенирование следующего поколения, охватывающее весь экзон, и тщательное биоинформатическое определение вставок обеспечивают лучшее обнаружение.

Отрицательный результат ограниченного анализа не исключает вставки экзона 20, поэтому следует проверять широту теста, когда клинические подозрения высоки.

Целевые параметры

Амивантамаб, биспецифическое антитело против EGFR и MET, одобрен для лечения немелкоклеточного рака легкого с инсерцией экзона 20 EGFR, первоначально после химиотерапии, а теперь также в комбинации в режиме первой линии. Мобоцертиниб, пероральный ингибитор, разработанный для вставок экзона 20, был одобрен, но затем отменен после того, как подтверждающее исследование не достигло конечной точки.

Другие ингибиторы, направленные на экзон 20, находятся в стадии разработки. Подтип A763_Y764insFQEA может реагировать на стандартные ингибиторы EGFR, такие как осимертиниб.

Примечания по интерпретации

В отчете о вставке экзона 20 EGFR следует указывать точную вставку, поскольку небольшое количество таких вариантов ведет себя атипично, а данные о лекарственных препаратах наиболее убедительны для распространенных вариантов.

Эти мутации, как правило, взаимоисключают классические мутации EGFR и другие факторы, вызывающие рак легких.

Ключевые выводы

• ·Вставки экзона 20 EGFR представляют собой разнообразную группу, которая в основном устойчива к классическим ингибиторам EGFR.
• ·Они активируют киназу, не открывая карман для связывания лекарственного средства.
• ·Панели «горячих точек» ПЦР пропускают многие; Полноэкзонное секвенирование следующего поколения позволяет обнаружить больше.
• ·Амивантамаб одобрен; должна быть записана точная вставка (исключением является A763_Y764insFQEA).