Вставки экзона 20 HER2 (ERBB2) при раке легких

Мутация, а не амплификация

Вставки экзона 20 HER2 представляют собой небольшие вставки в рамке считывания в киназном домене гена ERBB2, структурно аналогичные вставкам экзона 20 EGFR. Наиболее распространенной является вставка из четырех аминокислот Y772_A775dup (также пишется A775_G776insYVMA).

Это отличается от амплификации HER2, которая увеличивает количество копий гена и рецепторного белка без изменения кодирующей последовательности. Опухоль может иметь одно, другое или ни одно из них.

Частота и контекст

Вставки экзона 20 HER2 встречаются примерно в 2–4 процентах случаев немелкоклеточного рака легких, чаще при аденокарциноме, у никогда не куривших и у женщин, что демографически совпадает с заболеванием с мутацией EGFR.

Они, как правило, являются взаимоисключающими с изменениями EGFR, KRAS и ALK.

Обнаружение

Как и в случае с экзоном 20 EGFR, анализы «горячих точек» ПЦР могут пропустить эти вставки, а иммуногистохимия или гибридизация in-situ для белка HER2 и количества копий не выявляют их. Секвенирование следующего поколения, охватывающее экзон 20 ERBB2, является надежным методом.

Результат иммуногистохимии HER2 и результат мутации HER2 отвечают на разные вопросы и не должны заменять друг друга.

Лечение

Конъюгат антитело-лекарственное средство трастузумаб дерукстекан, который связывает анти-HER2-антитело с полезной нагрузкой ингибитора топоизомеразы, продемонстрировал значительную активность при HER2-мутантном раке легких и получил одобрение в этих условиях. Интерстициальные заболевания легких представляют собой важный риск, требующий мониторинга.

Старые ингибиторы тирозинкиназы HER2 и антитела вызывали лишь умеренный ответ при HER2-мутантном раке легких, поэтому конъюгатный подход стал значимым сдвигом.

Примечания по интерпретации

Отчет о раке легких, показывающий вставку экзона 20 HER2, должен указывать точную вставку. Доказательства применения лекарств наиболее убедительны для распространенного варианта типа YVMA.

При раке молочной железы и желудка статус HER2 по-прежнему относится главным образом к амплификации и сверхэкспрессии белка, а не к этим мутациям.

Ключевые выводы

• ·Вставки экзона 20 HER2 представляют собой мутации киназного домена, а не амплификацию.
• ·Они встречаются в 2-4 процентах случаев немелкоклеточного рака легких, часто у никогда не куривших.
• ·Для обнаружения необходимо секвенирование, которое охватывает экзон 20 ERBB2, а не иммуногистохимия HER2.
• ·Трастузумаб дерукстекан активен и одобрен для лечения HER2-мутантного рака легких.