Гетерогенность опухоли: почему одна биопсия не может отражать весь рак

Откуда возникает неоднородность

По мере роста опухоли клетки накапливают мутации в разное время. Некоторые из них присутствуют в каждой раковой клетке (стволовой или клональной), поскольку возникли на ранней стадии; другие присутствуют только в подмножестве (ветвях или субклонах), поскольку они возникли позже в одной линии.

Эта разветвленная модель эволюции означает, что опухоль лучше рассматривать как дерево родственных клонов, чем как отдельный генотип.

Пространственная неоднородность

Исследования мультирегионального секвенирования показали, что разные части одной и той же опухоли могут нести разные субклональные мутации и что драйвер, присутствующий в одном регионе, может отсутствовать в другом.

При одноигольной биопсии берется небольшой объем пробы, поэтому могут быть пропущены клинически важные субклоны, например, мутация резистентности, присутствующая только в одной области.

Временная неоднородность

При лечении применяется избирательное давление. Терапия может уменьшить чувствительную массу опухоли, в то время как небольшой устойчивый субклон увеличивается, поэтому доминантный генотип опухоли при прогрессировании отличается от генотипа при постановке диагноза.

Вот почему повторная биопсия или тестирование ДНК циркулирующей опухоли при прогрессировании часто более информативны, чем полагаться на первоначальный результат.

Клональные и субклональные драйверы

То, является ли изменение клональным или субклональным, влияет на его интерпретацию. Клональный драйвер – это мишень, присутствующая в каждой раковой клетке; субклональные изменения могут быть причиной лишь части заболевания, и воздействие на них может привести к росту других клонов.

Некоторые анализы, например, мутационной нагрузки опухоли как биомаркера иммунотерапии, предполагают, что клональная фракция сигнала имеет большее значение, чем общая сумма.

Примечания по интерпретации

Отрицательный результат для конкретной мутации не гарантирует ее отсутствия в других частях опухоли, особенно в небольшом образце или образце из одного участка.

Там, где это возможно, фракция вариантного аллеля и любая оценка клональности помогают определить, представляет ли результат всю опухоль или ее часть.

Ключевые выводы

• ·Опухоли развиваются как разветвленные деревья родственных клонов, а не как отдельные генотипы.
• ·Различные регионы опухоли могут нести разные субклональные мутации.
• ·Лечение выбирает устойчивые субклоны, изменяя опухоль с течением времени.
• ·Клональные драйверы присутствуют в каждой раковой клетке; субклональные - нет.