JAK1/JAK2 ক্ষতি এবং ইমিউনোথেরাপিতে ইন্টারফেরন-সিগন্যালিং প্রতিরোধ

ইন্টারফেরন-গামা সার্কিট

ইন্টারফেরন গামা তার রিসেপ্টরকে টিউমার কোষে আবদ্ধ করে, রিসেপ্টর-সম্পর্কিত কাইনেস JAK1 এবং JAK2 সক্রিয় করে, যা STAT1 ফসফরিলেট করে। STAT1 তারপর MHC ক্লাস I এবং II, অ্যান্টিজেন-প্রসেসিং যন্ত্রপাতি এবং PD-L1 সহ শত শত জিনের প্রতিলিপি চালায়।

JAK1 বা JAK2 এর ক্ষতি এই সার্কিটটি ভেঙে দেয়। টি-সেল আক্রমণের প্রতিক্রিয়ায় টিউমার কোষকে আর বেশি অ্যান্টিজেন প্রদর্শন বা গ্রেপ্তার করতে বাধ্য করা যাবে না।

প্রাথমিক এবং অর্জিত প্রতিরোধ

হোমোজাইগাস JAK1 বা JAK2 লস-অফ-ফাংশন মিউটেশনগুলি মেলানোমাসে চিহ্নিত করা হয়েছিল যা PD-1 অবরোধের প্রাথমিক প্রতিক্রিয়ার পরে পুনরায় সংঘটিত হয়েছিল, চিকিত্সার অধীনে মিউট্যান্ট ক্লোন প্রসারিত হয়েছিল। JAK পাথওয়ে ত্রুটিগুলি টিউমারগুলিতেও পাওয়া যায় যা কখনই সাড়া দেয় না, প্রাথমিক প্রতিরোধের একটি রূপ।

যেহেতু ইন্টারফেরন সংকেত PD-L1কেও প্ররোচিত করে, একটি JAK-ঘাটতি টিউমার টি-সেল অনুপ্রবেশ হওয়া সত্ত্বেও কম PD-L1 দেখাতে পারে, যা বায়োমার্কার ব্যাখ্যাকে বিভ্রান্ত করতে পারে।

একটি ডাবল-এজড পাথওয়ে

ইন্টারফেরন সিগন্যালিং বেশিরভাগই টিউমার বিরোধী, কিন্তু দীর্ঘস্থায়ী নিম্ন-স্তরের ইন্টারফেরন এক্সপোজারও প্রতিরোধক লিগ্যান্ডগুলিকে উন্নীত করতে পারে এবং প্রতিরোধকে উন্নীত করতে পারে, তাই পথটি সমানভাবে উপকারী নয়।

একটি JAK-ঘাটতি টিউমারে ইন্টারফেরন প্রতিক্রিয়াশীলতা পুনরুদ্ধার করার কোন অনুমোদিত উপায় নেই, এবং JAK মিউটেশন পরীক্ষা এখনও একটি আদর্শ ভবিষ্যদ্বাণীমূলক পরীক্ষা নয়।

একটি PD-L1 ফলাফলের পাশাপাশি এটি পড়া

ব্যবহারিক ফাঁদ হল বায়োমার্কার ভুল ব্যাখ্যা। একটি JAK1- বা JAK2-ঘাটতি টিউমার ইন্টারফেরনের প্রতিক্রিয়ায় PD-L1 কে আপগ্রেগুলেট করতে পারে না, তাই এটি PD-L1-লো স্কোর করতে পারে এমনকি যখন খুব বেশি T-কোষ অনুপ্রবেশ করে। একটি PD-L1-কম ফলাফল অন্যথায় স্ফীত টিউমার, বা একটি অপ্রত্যাশিত অ-প্রতিক্রিয়া, সিকোয়েন্সিং এ অ্যান্টিজেন-প্রেজেন্টেশন বা ইন্টারফেরন-পাথওয়ে ত্রুটির সন্ধান করার একটি কারণ।

এমন কোনও চিকিত্সা নেই যা পথটি মেরামত করে, তাই ব্যবস্থাপনা কেন্দ্রগুলি এমন থেরাপি বেছে নেওয়ার উপর নির্ভর করে যেগুলি টিউমার ইন্টারফেরন প্রতিক্রিয়াগুলির উপর নির্ভর করে না - যেমন টি-সেল-রিডাইরেক্টিং বিস্পেফিকস বা, সঠিক রোগে, CAR T কোষ - এবং এই সংমিশ্রণ ইমিউনোথেরাপিকে স্বীকৃতি দেওয়া কঠিন জেনের ক্ষতি কাটিয়ে উঠার সম্ভাবনা কম।

কী টেকওয়েজ

• ·JAK1 এবং JAK2 ইন্টারফেরন-গামা সংকেত প্রেরণ করে যা টিউমার অ্যান্টিজেন উপস্থাপনাকে বাড়িয়ে তোলে।
• ·লস-অফ-ফাংশন JAK মিউটেশন প্রাথমিক এবং অর্জিত উভয় চেকপয়েন্ট-ইনহিবিটর প্রতিরোধের কারণ।
• ·T-কোষের অনুপ্রবেশ সত্ত্বেও JAK এর ঘাটতি কম PD-L1 দাগ তৈরি করতে পারে, বায়োমার্কারের ব্যবহারকে জটিল করে তোলে।