Blocus CTLA-4 contre PD-1 : différents freins, différents effets

Là où chacun agit

CTLA-4 agit précocement, principalement dans les ganglions lymphatiques, où il entre en compétition avec le récepteur activateur CD28 pour les ligands partagés et élève le seuil d'activation des lymphocytes T. Il soutient également la fonction suppressive des cellules T régulatrices. Le blocage de CTLA-4 élargit le pool de cellules T qui sont activées.

PD-1 agit plus tard, dans les tissus périphériques et dans la tumeur elle-même. Lorsque son ligand PD-L1 est présent, PD-1 arrête les cellules T qui engagent déjà l'antigène. Le blocage de PD-1 revigore les cellules T au niveau du site tumoral.

Efficacité et toxicité de l'association

Dans le mélanome avancé, l'association nivolumab et ipilimumab a produit des taux de réponse plus élevés et une survie sans progression plus longue que l'un ou l'autre agent seul, au prix d'événements indésirables d'origine immunitaire de grade 3 à 4 chez une majorité de patients par rapport à une minorité sous PD-1 seul.

La combinaison est maintenant utilisée dans le mélanome, le carcinome rénal, le cancer colorectal déficient en réparation par mésappariement, le mésothéliome et d'autres, le compromis entre bénéfice supplémentaire et toxicité supplémentaire étant pris en compte pour chaque patient.

Différences pratiques

Le blocage du CTLA-4 a tendance à provoquer davantage de colites et d'hypophysite ; PD-1 bloque davantage de pneumopathies et de dysfonctionnements thyroïdiens, bien que le chevauchement soit large. La toxicité du CTLA-4 dépend davantage de la dose.

L’expression de PD-L1 prédit imparfaitement le bénéfice de PD-1 et prédit mal le bénéfice de CTLA-4, de sorte que l’utilisation des biomarqueurs diffère entre les deux classes.

Comment se fait le choix

Le blocage PD-1 ou PD-L1 seul est le point de départ le plus courant car il est mieux toléré. L’ajout du blocage du CTLA-4 est réservé aux situations dans lesquelles le taux de réponse supplémentaire est jugé à la hauteur de la toxicité : mélanome de première intention avec une charge de morbidité élevée ou des métastases cérébrales, un cancer colorectal déficient en réparation ou un mésothéliome, parmi eux.

Des programmes d'ipilimumab à dose plus faible ou moins fréquents et le remplacement du CTLA-4 par un anticorps LAG-3 dans le mélanome sont des moyens par lesquels le domaine a essayé de conserver un certain bénéfice combiné avec moins de toxicité. La décision est individualisée et tient compte de la comorbidité, du risque acceptable d'événement inflammatoire grave et de l'accès à une surveillance rapprochée.

Points clés à retenir

• ·Le blocage de CTLA-4 élargit l'activation des lymphocytes T dans les ganglions lymphatiques ; Le blocage de PD-1 revigore les cellules T des tumeurs.
• ·Leur combinaison augmente les taux de réponse et une toxicité immunitaire sévère.
• ·Les deux classes ont des profils de toxicité différents et des relations différentes avec l'expression de PD-L1.