LAG-3, TIM-3 et TIGIT : points de contrôle au-delà de PD-1 et CTLA-4

Épuisement et co-expression

Lorsque les lymphocytes T sont stimulés de manière chronique par l’antigène tumoral, ils perdent progressivement leur fonction et régulent simultanément plusieurs récepteurs inhibiteurs. LAG-3 atténue la signalisation via le complexe récepteur des lymphocytes T, TIM-3 est engagé par des ligands, notamment la galectine-9 et la phosphatidylsérine, et TIGIT entre en compétition avec le récepteur activateur CD226 pour les ligands partagés.

Étant donné que ces récepteurs agissent par le biais de mécanismes en partie sans chevauchement, le blocage d’un récepteur en plus de PD-1 pourrait en principe restaurer davantage la fonction des lymphocytes T que le blocage de PD-1 seul.

Résultats cliniques jusqu'à présent

L'anticorps LAG-3 relatlimab associé au nivolumab a amélioré la survie sans progression par rapport au nivolumab seul dans le mélanome avancé non traité, conduisant à l'approbation de l'association. Il s'agit de la première validation d'un point de contrôle au-delà de PD-1 et CTLA-4.

Le blocage du TIGIT a connu un chemin plus difficile, certains grands essais sur le cancer du poumon n'ayant pas réussi à atteindre leurs objectifs. Les anticorps TIM-3 restent en développement antérieur. Ce domaine illustre qu'un mécanisme solide ne garantit pas un bénéfice clinique.

Notes d'interprétation

L'expression de LAG-3, TIM-3 ou TIGIT sur une biopsie tumorale indique un épuisement des lymphocytes T mais ne constitue pas un biomarqueur prédictif établi pour un médicament spécifique.

L'ajout de points de contrôle tend également à ajouter une toxicité liée au système immunitaire, de sorte que les combinaisons sont pesées en fonction du bénéfice par rapport au risque.

Interprétation et toxicité combinée

Aucun de ces récepteurs n'est un biomarqueur prédictif validé. Leur expression sur une biopsie signale que l’infiltrat de lymphocytes T est épuisé, ce qui est cohérent – ​​mais non une preuve – du bénéfice potentiel de l’ajout de l’anticorps correspondant.

Chaque point de contrôle ajouté au blocage de PD-1 tend à augmenter les événements indésirables liés au système immunitaire ; la combinaison LAG-3 ne fait pas exception, bien que sa toxicité ait généralement été plus proche de la monothérapie PD-1 que de celle de PD-1 plus CTLA-4. Les déceptions de l’essai TIGIT rappellent qu’une solide justification préclinique ne garantit pas un bénéfice clinique.

Points clés à retenir

• ·LAG-3, TIM-3 et TIGIT sont des récepteurs inhibiteurs co-exprimés sur les cellules T épuisées.
• ·Le relatlimab (anti-LAG-3) associé au nivolumab est approuvé dans le mélanome, le premier point de contrôle au-delà de PD-1 et CTLA-4.
• ·Le blocage de TIGIT et de TIM-3 a jusqu'à présent produit des résultats d'essais incohérents.