MDM2 et MDM4 : Le Dual Brake en p53

Deux protéines, deux métiers

MDM2 est une ubiquitine ligase E3. Il lie le domaine de transactivation de p53, ajoute des chaînes d'ubiquitine qui ciblent p53 pour la destruction du protéasome et aide à exporter p53 du noyau.

MDM4 est dépourvu d'activité ligase. Il lie la même région de p53 et l’empêche simplement d’activer les gènes cibles. Les deux protéines s’hétérodimérisent également et MDM4 stabilise MDM2, elles fonctionnent donc comme une unité.

La boucle d'autorégulation

MDM2 est lui-même un gène cible p53. Lorsque p53 est activé, il pilote l'expression de MDM2, et le nouveau MDM2 ramène ensuite p53. Cette boucle de rétroaction négative maintient l'activité de p53 pulsatile et auto-limitée.

Les signaux de stress interrompent la boucle : les kinases endommageant l'ADN phosphorylent à la fois p53 et MDM2 pour affaiblir leur interaction, et la protéine ARF du locus CDKN2A se lie à MDM2 et le bloque.

Ce que signifie l'amplification

L'amplification MDM2 est caractéristique des liposarcomes bien différenciés et dédifférenciés, où elle se produit généralement avec une amplification CDK4 sur la même région du chromosome 12, et est utilisée à des fins diagnostiques. On l'observe également dans des sous-ensembles de nombreux autres cancers.

L'amplification de MDM4 est récurrente dans le mélanome, le cancer du sein et le rétinoblastome. Les deux événements sont des moyens de supprimer p53 tout en laissant la séquence TP53 intacte.

Inhibiteurs MDM2 et exigence TP53

Les inhibiteurs de MDM2 (la classe nutlin et les agents cliniques tels que le milademetan et le brigimadlin) agissent en occupant la poche de liaison à p53 de MDM2, libérant ainsi p53 pour qu'il s'accumule et agisse.

Cela n'est utile que si la tumeur possède encore une p53 fonctionnelle de type sauvage. Dans les tumeurs mutantes TP53, le médicament libère une protéine non fonctionnelle et ne devrait pas fonctionner. Le statut TP53 est donc un contexte essentiel pour toute stratégie dirigée vers MDM2.

Lecture d'un rapport

Un appel d'amplification MDM2 ou MDM4 doit être interprété en fonction du séquençage TP53, de la méthode et du seuil du nombre de copies, ainsi que du type de tumeur, puisque le poids diagnostique de l'amplification MDM2 diffère selon le contexte.

L'amplification est une déclaration du nombre de copies concernant le gène, et non une mesure directe de la force avec laquelle p53 est supprimé dans cette tumeur.

Points clés à retenir

• ·MDM2 dégrade p53 ; MDM4 bloque la transactivation de p53 ; ils agissent ensemble.
• ·MDM2 est une cible p53, créant une boucle de rétroaction auto-limitante que les signaux de stress interrompent.
• ·L'amplification de MDM2 facilite le diagnostic du liposarcome ; L'amplification de MDM4 est courante dans le mélanome et le cancer du sein.
• ·Les inhibiteurs de MDM2 nécessitent que le TP53 de type sauvage soit plausible.