Hétérogénéité tumorale : pourquoi une biopsie peut ne pas représenter l'ensemble du cancer

D'où vient l'hétérogénéité

À mesure qu'une tumeur se développe, les cellules accumulent des mutations à différents moments. Certains sont présents dans chaque cellule cancéreuse (tronculaire ou clonale) car ils sont apparus précocement ; d'autres ne sont présents que dans un sous-ensemble (branche ou sous-clonal) car ils sont apparus plus tard dans une lignée.

Ce modèle d'évolution ramifié signifie qu'il est préférable de considérer une tumeur comme un arbre de clones apparentés plutôt que comme un génotype unique.

Hétérogénéité spatiale

Des études de séquençage multirégionales ont montré que différentes parties d’une même tumeur peuvent être porteuses de différentes mutations sous-clonales et qu’un pilote présent dans une région peut être absent dans une autre.

Une biopsie à une seule aiguille échantillonne un petit volume et peut donc manquer des sous-clones qui sont cliniquement importants, par exemple une mutation de résistance présente uniquement dans une zone.

Hétérogénéité temporelle

Le traitement applique une pression sélective. Une thérapie peut réduire la masse sensible d'une tumeur tandis qu'un petit sous-clone résistant se développe, de sorte que le génotype dominant de la tumeur au moment de la progression diffère de celui au moment du diagnostic.

C'est pourquoi une biopsie répétée ou un test d'ADN tumoral circulant lors de la progression est souvent plus informatif que de se fier au résultat original.

Pilotes clonaux et sous-clonaux

Le fait qu'une altération soit clonale ou sous-clonale affecte son interprétation. Un pilote clonal est une cible présente dans chaque cellule cancéreuse ; une altération sous-clonale peut ne représenter qu'une partie de la maladie et la cibler peut laisser d'autres clones se développer.

Certaines analyses, par exemple de la charge mutationnelle tumorale en tant que biomarqueur d'immunothérapie, suggèrent que la fraction clonale du signal est plus importante que le total.

Notes d'interprétation

Un résultat négatif pour une mutation spécifique ne garantit pas qu'elle soit absente ailleurs dans la tumeur, en particulier à partir d'un échantillon petit ou monosite.

Lorsqu'elles sont disponibles, la fraction d'allèle variant et toute estimation de clonalité aident à évaluer si un résultat représente la tumeur entière ou une fraction de celle-ci.

Points clés à retenir

• ·Les tumeurs évoluent sous forme d'arbres ramifiés de clones apparentés, et non de génotypes uniques.
• ·Différentes régions tumorales peuvent porter différentes mutations sous-clonales.
• ·Le traitement sélectionne les sous-clones résistants, modifiant ainsi la tumeur au fil du temps.
• ·Les pilotes clonaux sont présents dans chaque cellule cancéreuse ; les sous-clonaux ne le sont pas.