Penyisipan EGFR Exon 20: Kelompok Berbeda dalam Kanker Paru-Paru

Apa Itu

Exon 20 dari EGFR mengkodekan bagian domain kinase tepat setelah C-helix. Penyisipan di sini menambahkan satu atau lebih asam amino, paling sering antara kodon 762 dan 774. Lusinan penyisipan berbeda telah dijelaskan.

Penyakit ini mencakup sekitar 5 hingga 12 persen kanker paru-paru non-sel kecil yang merupakan mutasi EGFR, menjadikannya kategori paling umum ketiga setelah penghapusan ekson 19 dan L858R.

Mengapa Mereka Berperilaku Berbeda

Kebanyakan penyisipan ekson 20 mengaktifkan kinase dengan mengunci C-helix pada posisi aktif tanpa memperbesar kantung pengikatan obat secara signifikan. Akibatnya, inhibitor EGFR generasi pertama dan kedua yang klasik berikatan dengan buruk, sehingga tingkat responsnya rendah.

Satu pengecualian adalah penyisipan A763_Y764insFQEA di dekat awal ekson 20, yang berperilaku lebih seperti mutasi sensitisasi klasik.

Deteksi

Banyak penyisipan ekson 20 yang terlewatkan oleh uji hotspot berbasis PCR yang dirancang untuk penghapusan ekson 19 dan L858R. Pengurutan generasi berikutnya yang mencakup ekson penuh, dan pemanggilan penyisipan bioinformatik secara hati-hati, memberikan deteksi yang lebih baik.

Hasil negatif dari pengujian terbatas tidak mengecualikan penyisipan ekson 20, jadi luas pengujian harus diperiksa ketika kecurigaan klinis tinggi.

Opsi yang Ditargetkan

Amivantamab, antibodi bispesifik terhadap EGFR dan MET, disetujui untuk kanker paru non-sel kecil penyisipan EGFR ekson 20, awalnya setelah kemoterapi dan sekarang juga dalam kombinasi pada pengobatan lini pertama. Mobocertinib, inhibitor oral yang dirancang untuk penyisipan ekson 20, telah disetujui dan kemudian ditarik setelah uji coba konfirmasi tidak mencapai titik akhir.

Inhibitor terarah ekson 20 lainnya sedang dalam pengembangan. Subtipe A763_Y764insFQEA dapat merespons inhibitor EGFR standar seperti osimertinib.

Catatan Interpretasi

Laporan penyisipan EGFR ekson 20 harus menentukan penyisipan yang tepat, karena sejumlah kecil berperilaku tidak lazim dan data obat adalah yang terkuat untuk varian umum.

Mutasi ini umumnya saling eksklusif dengan mutasi EGFR klasik dan pemicu kanker paru-paru lainnya.

Poin Penting

• ·Penyisipan EGFR ekson 20 adalah kelompok beragam yang sebagian besar resisten terhadap inhibitor EGFR klasik.
• ·Mereka mengaktifkan kinase tanpa membuka kantong pengikat obat.
• ·Panel hotspot PCR banyak yang terlewatkan; pengurutan generasi berikutnya full-exon mendeteksi lebih banyak.
• ·Amivantamab disetujui; penyisipan yang tepat harus dicatat (A763_Y764insFQEA adalah pengecualian).