Sindrom Lynch: Skrining Tumor vs Konfirmasi Germline

Dua Pertanyaan Berbeda

Skrining tumor menanyakan apakah suatu kanker menunjukkan tanda-tanda defisiensi perbaikan ketidakcocokan. Pengujian germline menanyakan apakah orang tersebut membawa varian patogen bawaan yang dapat menjelaskan kekurangan tersebut dan menimbulkan risiko seumur hidup.

Yang pertama dilakukan pada tumor dan sekarang hampir universal pada kanker kolorektal dan endometrium; yang kedua dilakukan pada DNA normal, biasanya darah atau air liur, setelah konseling dan persetujuan yang sesuai.

Cara Kerja Pemeriksaan Tumor

Dua metode digunakan, seringkali bersamaan. Imunohistokimia memeriksa apakah empat protein perbaikan ketidakcocokan (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) terdapat dalam sel tumor. Pengujian ketidakstabilan mikrosatelit molekul mencari perubahan panjang DNA berulang yang terakumulasi ketika perbaikan gagal.

Tumor yang menunjukkan kehilangan protein atau ketidakstabilan mikrosatelit yang tinggi digambarkan sebagai defisiensi perbaikan ketidakcocokan. Ini adalah hasil skrining positif yang memicu langkah lebih lanjut.

Mengapa Defisiensi Tidak Sama dengan Sindrom Lynch

Kebanyakan kanker kolorektal dengan defisiensi perbaikan ketidakcocokan bersifat sporadis, disebabkan oleh pembungkaman gen MLH1 yang didapat melalui metilasi promotor, sering kali bersamaan dengan mutasi BRAF V600E. Ini tidak diwariskan.

Oleh karena itu, pengujian refleks untuk metilasi MLH1 dan BRAF digunakan untuk memilah kasus-kasus yang kemungkinan bersifat sporadis dari kasus-kasus yang memerlukan pengujian germline. Tumor dengan kehilangan protein yang tidak dapat dijelaskan, atau hilangnya MSH2, MSH6, atau PMS2, lebih cenderung mencerminkan sindrom Lynch.

Mengonfirmasi Diagnosis

Pengujian germline pada gen perbaikan ketidakcocokan, dan EPCAM untuk penghapusan spesifik yang membungkam MSH2, digunakan untuk memastikan sindrom Lynch. Pengujian panel juga dapat mengungkapkan bahwa penyebab utamanya adalah gen kecenderungan yang berbeda sepenuhnya.

Beberapa pasien mengalami mutasi gen perbaikan ketidakcocokan somatik biallelic (hanya tumor), yang menjelaskan defisiensi tersebut tanpa risiko bawaan. Membedakannya dari sindrom Lynch mungkin memerlukan analisis tumor dan garis germinal berpasangan.

Catatan Interpretasi

Hasil tumor dengan defisiensi perbaikan yang tidak sesuai atau tinggi ketidakstabilan mikrosatelit memiliki relevansi pengobatan tersendiri, karena dapat menunjukkan manfaat dari inhibitor pos pemeriksaan kekebalan, namun hal ini terpisah dari pertanyaan risiko bawaan.

Hanya varian patogen germline yang terkonfirmasi yang menyebabkan sindrom Lynch dan mendorong rekomendasi pengawasan dan pengujian keluarga.

Poin Penting

• ·Skrining tumor (imunohistokimia, ketidakstabilan mikrosatelit) menandai kemungkinan sindrom Lynch.
• ·Kebanyakan kanker kolorektal yang mengalami defisiensi bersifat sporadis, akibat metilasi MLH1 dengan BRAF V600E.
• ·Pengujian germline pada DNA normal diperlukan untuk memastikan sindrom Lynch.
• ·Defisiensi tumor memiliki relevansi pengobatan tersendiri yang terpisah dari risiko bawaan.