VEGFA vs VEGFR2: Ligan dan Reseptor pada Tumor Angiogenesis

Keluarga VEGF

Keluarga VEGF meliputi VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD dan faktor pertumbuhan plasenta, yang bekerja melalui tiga reseptor, VEGFR1, VEGFR2 dan VEGFR3. VEGFA merupakan pendorong dominan pertumbuhan pembuluh darah baru; VEGFC dan VEGFD bekerja terutama pada pembuluh limfatik melalui VEGFR3.

VEGFA sendiri hadir dalam beberapa bentuk sambungan yang berbeda dalam seberapa erat mereka mengikat matriks ekstraseluler versus berdifusi secara bebas, membentuk gradien yang memandu pertumbuhan pembuluh darah.

VEGFR2: Reseptor Sinyal Utama

VEGFR2 (juga disebut KDR) adalah reseptor tirosin kinase pada sel endotel. Pengikatan VEGFA menyebabkan dimerisasi reseptor dan autofosforilasi, mengaktifkan jalur yang mendorong proliferasi endotel, migrasi, kelangsungan hidup, dan peningkatan permeabilitas pembuluh darah.

VEGFR1 mengikat VEGFA dengan afinitas lebih tinggi namun aktivitas kinase lemah dan diperkirakan bertindak sebagian sebagai umpan yang mengatur seberapa banyak VEGFA mencapai VEGFR2.

Apa yang Mengaktifkan VEGFA pada Tumor

Hipoksia adalah pemicu klasik: faktor transkripsi HIF secara langsung meningkatkan ekspresi VEGFA ketika oksigen rendah. Sinyal onkogenik melalui RAS, PI3K dan lainnya, bersama dengan sitokin inflamasi, juga meningkatkan VEGFA.

Hasilnya adalah peralihan angiogenik, dimana tumor yang tumbuh berubah dari dorman menjadi vaskularisasi.

Narkoba Menargetkan Setiap Sisi

Agen sisi ligan termasuk antibodi anti-VEGFA bevacizumab dan aflibercept reseptor umpan, yang membersihkan VEGF yang bersirkulasi. Agen sisi reseptor termasuk antibodi anti-VEGFR2 ramucirumab dan banyak inhibitor tirosin-kinase molekul kecil (sunitinib, sorafenib, lenvatinib, cabozantinib, dan lainnya) yang memblokir VEGFR2 dan biasanya beberapa kinase terkait.

Manfaatnya sangat bervariasi berdasarkan jenis tumor, dan obat-obatan ini umumnya digunakan dalam kombinasi atau dalam situasi tertentu dan bukan secara universal.

Catatan Interpretasi

Tidak ada biomarker prediktif yang mapan dan banyak digunakan untuk terapi anti-VEGF; tingkat VEGF yang bersirkulasi dan kepadatan pembuluh darah mikro tumor belum terbukti dapat diandalkan untuk pemilihan pengobatan.

Sebuah laporan yang menyebutkan ekspresi atau amplifikasi VEGFA menggambarkan biologi tumor dan tidak boleh dibaca sebagai rekomendasi pengobatan langsung.

Poin Penting

• ·VEGFA adalah ligan pro-angiogenik utama; VEGFR2 membawa sebagian besar sinyal.
• ·Hipoksia (melalui HIF) dan sinyal onkogenik meningkatkan VEGFA tumor.
• ·Obat menargetkan ligan (bevacizumab, aflibercept) atau reseptor (ramucirumab, TKI).
• ·Tidak ada biomarker prediktif yang dapat diandalkan untuk terapi anti-VEGF yang digunakan secara rutin.