Tumor Angiogenesis: Bagaimana Kanker Membangun Pasokan Darah

Peralihan Angiogenik

Tumor kecil dapat bertahan tanpa pembuluh darahnya sendiri, bergantung pada difusi. Pertumbuhan melebihi satu hingga dua milimeter menyebabkan hipoksia dan keterbatasan nutrisi, sehingga menyebabkan keseimbangan faktor pro dan anti-angiogenik terhadap pertumbuhan pembuluh darah.

Transisi ini, peralihan angiogenik, dianggap sebagai langkah tersendiri dalam perkembangan tumor dan didorong secara substansial oleh induksi VEGFA yang dimediasi HIF.

Tumbuhnya Angiogenesis

Dalam rute dengan karakteristik terbaik, gradien VEGF memilih sel ujung yang memimpin tunas baru, sementara sel tangkai di dekatnya berkembang biak di belakangnya. Pensinyalan takik antar sel endotel menegakkan keputusan tip-versus-stalk.

Tunas baru terhubung untuk membentuk lingkaran, lumen terbuka, dan perisit direkrut untuk menstabilkan pembuluh darah. Pada tumor, proses ini kacau dan tidak pernah selesai sepenuhnya.

Rute Non-Sprouting dan Alternatif

Pembuluh darah juga dapat membesar melalui intususepsi, yaitu ketika pembuluh darah yang sudah ada terbelah menjadi dua, dan tumor dapat menggabungkan sel-sel yang berasal dari sumsum tulang atau merekrut pembuluh darah inang yang sudah ada melalui kooptasi.

Beberapa tumor membentuk saluran yang dilapisi oleh sel tumor dan bukan endotelium, yang disebut mimikri vaskulogenik. Rute alternatif ini tidak terlalu bergantung pada VEGF dan berkontribusi terhadap resistensi terhadap obat anti-VEGF.

Mengapa Pembuluh Tumor Tidak Normal

Pembuluh darah tumor bocor, berliku-liku, perfusinya tidak merata dan tidak tertutupi oleh perisit. Hal ini meningkatkan tekanan interstisial, menciptakan kantong hipoksia dan mengganggu pengiriman obat dan sel kekebalan.

Hipotesis normalisasi pembuluh darah mengusulkan bahwa terapi anti-angiogenik dengan dosis yang hati-hati dapat membuat pembuluh darah menjadi lebih normal untuk sementara, meningkatkan perfusi dan efek kemoterapi atau imunoterapi yang diberikan bersamaan.

Implikasi Terapi

Obat anti-angiogenik ditemukan pada beberapa jenis kanker tetapi jarang bersifat kuratif, dan tumor beradaptasi dengan meningkatkan regulasi faktor pro-angiogenik alternatif atau beralih ke vaskularisasi yang tidak bergantung pada VEGF.

Kombinasi dengan imunoterapi merupakan bidang yang aktif, sebagian didasarkan pada gagasan bahwa memperbaiki pembuluh darah juga meningkatkan akses sel kekebalan.

Poin Penting

• ·Peralihan angiogenik adalah langkah terpisah yang sebagian besar didorong oleh hipoksia dan VEGFA.
• ·Kecambah angiogenesis menggunakan keputusan ujung/tangkai yang dikendalikan oleh Notch.
• ·Tumor juga menggunakan intususepsi, kooptasi pembuluh darah, dan mimikri vaskulogenik.
• ·Pembuluh tumor yang tidak normal mengganggu pemberian obat dan sel kekebalan, sehingga memotivasi strategi normalisasi.