Resistensi terhadap Terapi Anti-Angiogenik: Mengapa Tumor Beradaptasi

Beralih ke Faktor Angiogenik Lainnya

Ketika sinyal VEGF diblokir, tumor dan stromanya sering meningkatkan regulasi mediator pro-angiogenik alternatif seperti FGF2, faktor pertumbuhan plasenta, angiopoietin-2, dan faktor pertumbuhan hepatosit.

Ini menopang pertumbuhan pembuluh darah melalui reseptor paralel, yang merupakan bagian dari alasan penggunaan inhibitor tirosin-kinase multi-target dan untuk kombinasi.

Melewati Angiogenesis Sama Sekali

Beberapa tumor, khususnya di hati, paru-paru dan otak, tumbuh di sepanjang dan di sekitar pembuluh darah inang yang sudah ada tanpa menginduksi pembuluh darah baru, sebuah proses yang disebut kooptasi pembuluh darah. Tumor tersebut secara intrinsik kurang sensitif terhadap obat anti-VEGF.

Mimikri vaskulogenik, dimana sel-sel tumor sendiri membentuk saluran penghantar cairan, merupakan jalur lain yang tidak bergantung pada VEGF.

Merekrut Sel Pendukung

Tekanan anti-angiogenik dan hipoksia yang dapat disebabkannya merekrut sel-sel myeloid yang berasal dari sumsum tulang, makrofag terkait tumor, dan neutrofil ke dalam tumor. Sel-sel ini mengirimkan sinyal pro-angiogenik dan imunosupresif.

Fibroblas dan perisit yang berhubungan dengan kanker juga berubah sehingga mendukung kelangsungan hidup pembuluh darah dan invasi tumor.

Perubahan Sel Tumor Adaptif

Perfusi yang berkurang memilih sel-sel tumor yang mentoleransi hipoksia dan nutrisi rendah, pergeseran metabolisme dan kadang-kadang meningkatkan invasi dan penyebaran metastasis dalam model praklinis.

Hal ini menimbulkan pertanyaan apakah pemangkasan pembuluh darah secara agresif dapat, dalam beberapa konteks, memperburuk perilaku penyakit, yang merupakan salah satu argumen untuk pendekatan normalisasi pembuluh darah dengan dosis sedang.

Catatan Interpretasi

Tidak ada uji molekuler tervalidasi yang memprediksi tumor mana yang akan menolak terapi anti-angiogenik, sehingga keputusan pengobatan bergantung pada jenis tumor dan bukti percobaan.

Perkembangan obat anti-VEGF mencerminkan adaptasi biologis dibandingkan mutasi resistensi on/off yang sederhana, sehingga konsepnya berbeda dari resistensi terhadap inhibitor kinase yang ditargetkan.

Poin Penting

• ·Tumor menolak terapi anti-VEGF dengan meningkatkan regulasi faktor angiogenik alternatif.
• ·Kooptasi pembuluh darah dan mimikri vaskulogenik sama sekali mengabaikan pertumbuhan pembuluh darah baru.
• ·Sel myeloid dan stroma yang direkrut menopang pembuluh darah dan menekan kekebalan.
• ·Tidak ada prediktor molekuler resistensi anti-angiogenik yang digunakan secara klinis secara rutin.