EGFR T790M: Uma mutação de resistência do Gatekeeper

Por que T790M é chamado de mutação Gatekeeper

O T790 fica em uma posição que ajuda a controlar o acesso à bolsa de ligação de ATP do EGFR. A substituição T790M substitui a treonina por metionina e pode aumentar a afinidade do ATP enquanto cria obstáculos estéricos e conformacionais para alguns inibidores anteriores. O resultado é uma mudança na sensibilidade ao medicamento, não um novo diagnóstico de câncer ou uma prova de que todas as células tumorais possuem a variante.

T790M é mais frequentemente discutido juntamente com uma alteração de sensibilização original, tal como deleção do éxon 19 ou L858R. Um laboratório pode relatar ambas as variantes, apenas uma, ou uma mistura que muda ao longo do tempo. A leitura do resultado requer o histórico do tratamento e o limite de detecção do ensaio.

Quando e como o teste de resistência é considerado

Quando um tumor mutante de EGFR progride, os médicos podem considerar uma nova biópsia de tecido, teste de DNA de tumor circulante no plasma ou ambos. O tecido pode revelar transformação histológica e patologia mais ampla; o plasma pode fornecer uma visão menos invasiva do DNA tumoral eliminado. Nenhuma das amostras captura todos os clones resistentes, portanto um resultado não detectado deve ser interpretado com o contexto clínico e radiográfico.

Um relatório robusto identifica se T790M foi detectado, a amostra e o ensaio utilizados, a fração do alelo variante quando disponível e quaisquer limitações de qualidade ou cobertura. Se um resultado entrar em conflito com a evolução da doença, o próximo passo é uma revisão multidisciplinar, em vez de uma conclusão automática de que o teste ou o paciente estão “errados”.

Lendo atentamente o rótulo da FDA

As informações de prescrição da FDA vinculadas abaixo descrevem osimertinibe para NSCLC metastático positivo para EGFR T790M em pacientes cuja doença progrediu durante ou após um inibidor de tirosina-quinase de EGFR. O rótulo é o limite oficial para essa declaração. Não deve ser parafraseado como uma recomendação para todos os eventos de progressão, todas as variantes do EGFR ou todos os estágios da doença.

A resistência é frequentemente heterogênea. A amplificação do MET, outras substituições de EGFR, como alterações na via C797S, KRAS ou BRAF, e a transformação de células pequenas são exemplos de mecanismos que podem coexistir ou substituir o T790M. É por isso que um resultado molecular é melhor usado para enquadrar uma discussão liderada pelo médico sobre a próxima questão de diagnóstico e tratamento.

Principais conclusões

• ·T790M altera a posição do gatekeeper da quinase EGFR e pode reduzir a sensibilidade a alguns inibidores de EGFR anteriores.
• ·O resultado é mais significativo juntamente com a alteração original do EGFR, histórico de tratamento, amostra e limitações do ensaio.
• ·O rótulo da FDA citado aqui é específico para NSCLC metastático positivo para T790M após progressão ou após um EGFR TKI.
• ·Um resultado negativo de biópsia líquida não exclui automaticamente um clone resistente, e a progressão pode ter mais de um mecanismo.