Como funcionam os inibidores BRAF e MEK — e por que são combinados

O que um inibidor BRAF bloqueia

No câncer BRAF V600E ou V600K, a quinase mutante sinaliza como um monômero ativo, independente do RAS a montante. Os inibidores seletivos de BRAF ligam-se à conformação ativa deste monômero e evitam que ele fosforile a MEK, colapsando a produção de ERK no tumor.

Este é um efeito liga-desliga limpo em células mutantes V600, razão pela qual a inibição BRAF de agente único produz respostas rápidas no melanoma mutante BRAF.

O Paradoxo em Células Normais

Em células com BRAF de tipo selvagem, mas RAS ativo (por exemplo, células da pele), a ligação do fármaco a um protômero de um dímero RAF transativa alostericamente o outro protômero livre de fármaco. O efeito líquido é aumentado, e não diminuído, na sinalização ERK – o fenômeno de ativação paradoxal.

Clinicamente, isso impulsiona o crescimento de ceratoacantomas e carcinomas de células escamosas cutâneos, e é uma preocupação em tecidos onde o RAS é frequentemente mutado, como o cólon.

Por que adicionar um inibidor de MEK

MEK fica diretamente a jusante do BRAF. Um inibidor de MEK bloqueia a via abaixo do ponto onde ocorre a ativação paradoxal, portanto, combiná-lo com um inibidor de BRAF suprime as lesões cutâneas induzidas pelo medicamento e aprofunda a inibição da via no tumor.

Combinações (dabrafenibe mais trametinibe, encorafenibe mais binimetinibe, vemurafenibe mais cobimetinibe) melhoram a taxa de resposta e a sobrevida livre de progressão em relação ao inibidor BRAF sozinho no melanoma mutante BRAF V600 e são a abordagem padrão.

Resistência e Contexto Tumoral

A maioria dos melanomas mutantes BRAF eventualmente progridem, comumente através da reativação da sinalização MAPK: mutações NRAS ou KRAS, amplificação BRAF ou variantes de splice, mutações MEK1/2 ou alterações no receptor a montante. Rotas não MAPK, como a ativação PI3K-AKT, também ocorrem.

Mutações BRAF V600 fora do melanoma (colorretal, tireóide, pulmão, histiocitose) respondem de maneira diferente; o câncer colorretal, por exemplo, precisa de bloqueio simultâneo de EGFR devido à rápida reativação por feedback.

Dosagem, Síndrome Febre e Monitoramento

Todos os três pares são orais e tomados continuamente até progressão ou intolerância. A combinação dabrafenib-trametinib é bem conhecida no tratamento da pirexia – febre recorrente, por vezes com calafrios e pressão arterial baixa – que é controlada pela interrupção de ambos os medicamentos até que se estabilizem e depois reiniciando, muitas vezes com cobertura de corticosteróides, em vez de forçar o tratamento.

O monitoramento compartilhado abrange a pele (incluindo vigilância de novos ceratoacantomas e carcinomas de células escamosas, que são muito menos frequentes quando um inibidor de MEK é adicionado), função ventricular esquerda, olhos (alterações na retina e com oclusão da veia retiniana de vemurafenibe-cobimetinibe) e enzimas hepáticas; encorafenib-binimetinib adiciona creatina quinase, e vemurafenib e encorafenib requerem verificações do intervalo QT.

Principais conclusões

• ·Os inibidores seletivos de BRAF desligam a sinalização de ERK em células mutantes V600 como monômeros ativos.
• ·Em células de tipo selvagem ativas em RAS, elas paradoxalmente ativam a via, causando lesões na pele.
• ·A adição de um inibidor de MEK contraria o paradoxo, aprofunda a inibição e retarda a resistência.