Feedback MEK-ERK: Por que bloquear o caminho MAPK não é simples

A fiação de realimentação

O ERK ativo fosforila múltiplos componentes a montante para reduzir o fluxo da via: ele inibe RAF diretamente, fosforila o adaptador SOS para enfraquecer a ativação de RAS e induz as fosfatases DUSP e proteínas Sprouty que embotam ainda mais a sinalização.

Em uma célula normal isso mantém a saída de ERK dentro de uma banda estreita. Num tumor com uma mutação ativadora, o feedback já está ativado, mantendo a via num nível elevado, mas autolimitado.

O que acontece quando você adiciona um inibidor

Um inibidor de MEK ou ERK reduz a atividade de ERK, o que libera o feedback negativo. A montante, o RAS e o RAF tornam-se mais ativos, a sinalização do receptor aumenta e a via retorna à sua saída anterior.

O resultado é uma supressão parcial e muitas vezes transitória, com a atividade da via se recuperando ao longo de horas a dias, a menos que o ciclo de feedback também seja abordado.

Por que as combinações ajudam

A combinação de um inibidor de BRAF com um inibidor de MEK suprime a via em dois pontos e atrasa o rebote orientado por feedback, razão pela qual a inibição de BRAF mais MEK supera a inibição de BRAF sozinha no melanoma mutante BRAF V600.

A adição de um anticorpo EGFR no câncer colorretal mutante BRAF V600 contraria a reativação por feedback do EGFR, que é proeminente nesse tecido e atenua a inibição do BRAF administrada isoladamente.

Feedback e mutações não V600

Os mutantes BRAF de classe 3, que são prejudicados pela quinase, na verdade dependem da atividade RAS a montante e da sinalização RTK, portanto, o alívio do feedback pode piorar sua sinalização. Esta é uma das razões pelas quais as estratégias medicamentosas diferem entre as classes de mutação BRAF.

A inibição vertical, atingindo a via em vários níveis ao mesmo tempo, é o princípio geral que emergiu desta biologia.

Notas de Interpretação

A biologia de feedback é a razão pela qual uma alteração na via MAPK em um relatório não se traduz simplesmente em sensibilidade a um único medicamento; o contexto do tecido e a classe de mutação moldam a resposta.

Agentes mais novos, incluindo inibidores de dímero RAF e inibidores de ERK, são projetados parcialmente para serem menos vulneráveis ​​à reativação de feedback.

Principais conclusões

• ·ERK retroalimenta para inibir a ativação de RAF, SOS e RAS e para induzir DUSP e Sprouty.
• ·Os inibidores de MEK ou ERK aliviam esse feedback, causando reativação e recuperação a montante.
• ·BRAF mais MEK, e BRAF mais EGFR em câncer colorretal, contra-feedback e funcionam melhor.
• ·Os efeitos de feedback diferem de acordo com a classe de mutação BRAF, moldando a escolha do medicamento.