NF1 e Neurofibromina: um freio no RAS

Neurofibromina como um RAS-GAP

As proteínas RAS são ativas quando ligadas ao GTP e inativas quando o GTP é hidrolisado em GDP. O RAS hidrolisa o GTP lentamente por conta própria; As proteínas ativadoras de GTPase (GAPs) aceleram isso em ordens de grandeza.

A neurofibromina é um dos dois principais RAS-GAPs na maioria das células. Quando é perdido, o RAS permanece em seu estado ativo ligado ao GTP por mais tempo, aumentando a sinalização através do RAF-MEK-ERK e, em menor grau, do PI3K.

Neurofibromatose Tipo 1

Variantes de NF1 com perda de função na linha germinativa causam neurofibromatose tipo 1, com máculas café com leite, neurofibromas cutâneos e plexiformes, gliomas da via óptica, diferenças de aprendizagem e um risco aumentado de tumores malignos da bainha dos nervos periféricos e certas leucemias.

Tal como acontece com outras síndromes supressoras de tumor, os tumores surgem onde o segundo alelo NF1 também é perdido.

Perda de NF1 em câncer esporádico

A inativação somática de NF1 é recorrente no melanoma (um subtipo distinto do melanoma mutante BRAF e NRAS), glioblastoma, adenocarcinoma pulmonar, câncer de ovário e outros.

Como a perda de NF1 ativa a mesma via que uma mutação RAS, esses tumores são frequentemente agrupados com cânceres alterados pela via RAS para fins de pesquisa, embora a perda de NF1 seja mais difícil de detectar de forma confiável.

Visando a Consequência

Não há como restaurar um supressor de tumor perdido, então o tratamento tem como alvo a via a jusante. O inibidor MEK selumetinib foi aprovado para neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis em crianças com neurofibromatose tipo 1.

Em cânceres mutantes de NF1, a inibição de MEK mostrou atividade em alguns contextos, mas é geralmente menos eficaz como um agente único do que como alvo uma mutação ativadora de quinase, e combinações estão sendo exploradas.

Notas de Interpretação

NF1 é um gene muito grande com muitas variantes e pseudogenes possíveis de perda de função, portanto, chamar a inativação verdadeira, especialmente perda de cópia e variantes de splice, requer um ensaio capaz.

Uma alteração somática de NF1 em um tumor não indica por si só neurofibromatose tipo 1; esse é um diagnóstico de linha germinativa feito clinicamente.

Principais conclusões

• ·A neurofibromina acelera a hidrólise do RAS GTP; perdê-lo prolonga a ativação do RAS.
• ·A perda de NF1 da linha germinativa causa neurofibromatose tipo 1 com tumores da bainha nervosa e gliomas.
• ·A perda somática de NF1 ativa RAS-MAPK em melanoma, glioblastoma, pulmão e outros cânceres.
• ·A inibição de MEK (selumetinib) trata neurofibromas plexiformes; a atividade do câncer é mais variável.