KRAS vs NRAS vs HRAS: Três genes RAS, cânceres diferentes

Mesmo interruptor, caudas diferentes

Todas as três proteínas RAS circulam entre um estado ativo ligado a GTP e um estado inativo ligado a GDP, retransmitindo sinais de receptores para as vias RAF-MEK-ERK e PI3K. Seus primeiros 165 aminoácidos são quase idênticos.

Eles divergem na região hipervariável C-terminal, que controla como e onde cada proteína se liga às membranas. Isso encaminha as isoformas para microdomínios de membrana e saídas a jusante um tanto diferentes.

KRAS

KRAS é o gene RAS com mutação mais frequente em geral. Domina no adenocarcinoma pancreático (cerca de 90 por cento), colorretal (cerca de 40 por cento) e pulmonar (cerca de 30 por cento), sendo o códon 12 o principal hotspot.

KRAS G12C agora pode ser administrado diretamente com inibidores covalentes (sotorasibe, adagrasibe) no câncer de pulmão, e agentes direcionados a G12D estão em testes.

NRAS

As mutações NRAS são mais proeminentes no melanoma cutâneo (cerca de 15 a 20 por cento) e em um subconjunto de leucemia mieloide aguda e outros cânceres hematológicos, com o códon 61 um local comum ao lado do códon 12.

O melanoma mutante NRAS está associado a comportamento agressivo, e a inibição de MEK tem atividade modesta de agente único; estratégias de combinação estão em estudo.

HRAS

As mutações HRAS são comparativamente raras, mas características de cânceres específicos: carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço, tumores de glândulas salivares, câncer de bexiga e câncer de tireoide. As variantes germinativas do HRAS causam a síndrome de Costello, uma RASopatia.

O inibidor da farnesiltransferase tipifarnib explora o fato de que o HRAS, ao contrário do KRAS e do NRAS, depende apenas da farnesilação para fixação da membrana e mostrou atividade no câncer de cabeça e pescoço mutante do HRAS.

Notas de Interpretação

Os painéis de teste geralmente cobrem todos os três genes, mas um resultado deve especificar qual gene e qual códon, uma vez que a relevância do tratamento é específica da isoforma e da variante.

No câncer colorretal, a ativação de mutações em KRAS ou NRAS (teste de RAS estendido) prevê falta de benefício de anticorpos anti-EGFR; este é um contexto onde as isoformas são agrupadas para um propósito específico.

Principais conclusões

• ·KRAS, NRAS e HRAS compartilham um núcleo quase idêntico, mas diferem na ancoragem à membrana.
• ·KRAS domina câncer pancreático, colorretal e de pulmão; NRAS no melanoma e em algumas leucemias; HRAS em tumores de cabeça e pescoço, bexiga e salivares.
• ·A capacidade de droga difere: inibidores KRAS G12C, estratégias MEK para NRAS, tipifarnib para HRAS.
• ·Teste RAS estendido em grupos de câncer colorretal KRAS e NRAS para prever resistência anti-EGFR.