KIT e PDGFRA em tumores estromais gastrointestinais

Dois drivers mutuamente exclusivos

Cerca de 75 a 80 por cento dos tumores estromais gastrointestinais têm uma mutação ativadora de KIT e cerca de 10 por cento têm uma mutação ativadora de PDGFRA. Os dois essencialmente nunca são encontrados juntos, uma vez que ambos ativam a mesma sinalização a jusante.

Os tumores restantes, historicamente chamados de GIST de tipo selvagem, são impulsionados por outros mecanismos, como deficiência de SDH, perda de NF1 ou mutação BRAF, e se comportam de maneira diferente.

Por que o Exon é importante

Mutações do exon 11 do KIT (domínio justamembranar) são as mais comuns e respondem melhor à dose padrão de imatinibe. Mutações do exon 9 do KIT (domínio extracelular), típicas do GIST do intestino delgado, respondem melhor a uma dose mais elevada de imatinibe.

A mutação PDGFRA D842V no éxon 18 é principalmente resistente ao imatinibe e à maioria dos outros inibidores de tirosina-quinase, mas responde ao avapritinibe, que foi desenvolvido especificamente para ele. Identificá-lo antes do tratamento evita um medicamento de primeira linha ineficaz.

A Sequência da Linha de Terapia

O imatinibe é de primeira linha para a maioria dos GIST mutantes do KIT. Na progressão, são usados ​​sunitinibe e depois regorafenibe, e ripretinibe é aprovado para linhas posteriores. Cada um tem um perfil diferente de cobertura contra mutações secundárias.

O imatinibe adjuvante após a cirurgia é orientado pelo risco de recorrência e pelo status de mutação, uma vez que os genótipos insensíveis ao imatinibe ganham pouco com ele.

Resistência Adquirida

A resistência ao imatinibe geralmente se desenvolve através de mutações secundárias do KIT na bolsa de ligação ao ATP (éxons 13 e 14) ou na alça de ativação (éxons 17 e 18). Diferentes medicamentos subsequentes cobrem diferentes mutações secundárias, e um único tumor pode abrigar vários subclones resistentes em diferentes lesões.

Essa heterogeneidade é uma das razões pelas quais os medicamentos de linha posterior com ampla cobertura de mutação secundária e re-biópsia ou DNA tumoral circulante na progressão são úteis.

Notas de Interpretação

O teste mutacional é recomendado para essencialmente todos os GIST antes da terapia sistêmica, porque o genótipo altera tanto a escolha do medicamento quanto a dose.

Um resultado positivo de imuno-histoquímica do KIT (CD117) apoia o diagnóstico, mas não identifica a mutação ou seu éxon, o que requer sequenciamento.

Principais conclusões

• ·A maior parte do GIST é impulsionada por uma mutação de ativação mutuamente exclusiva em KIT ou PDGFRA.
• ·O exon 11 do KIT responde bem ao imatinibe padrão; o éxon 9 precisa de uma dose mais alta.
• ·PDGFRA D842V resiste ao imatinibe, mas responde ao avapritinibe, portanto deve ser identificado primeiro.
• ·A resistência adquirida é através de mutações secundárias do KIT, muitas vezes heterogêneas entre as lesões.